精神药物的肝毒性及诊疗

2019-08-11 19:20 来源:丁香园 作者:黄东
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临床上,精神科医生常碰到这样的问题:患者在使用精神药物后肝酶升高,肝酶升高的程度不等,从轻微升高到升高 3 倍以上甚至更高——对于这样的现象具不具有临床意义?算不算药物性肝损伤(DILI)?什么情况下需要护肝治疗?什么情况下可以继续观察?什么情况下需要停药?

针对以上的问题,笔者搜集相关资料,从以下两个方面略作阐述:1)精神药物的肝毒性;2)药物性肝损伤的诊疗。

一、精神药物的肝毒性

抗精神病药

传统抗精神病药物 (即吩噻嗪类) 引起的肝毒性在文献中已得到证实,许多药物性肝损伤病例归因于氯丙嗪,典型表现为急性胆汁淤积型肝炎。相反,非典型抗精神病药物通常会诱发肝酶异常,但很少与临床上明显的肝损伤伴黄疸相关。在药物与肝毒性的因果关系分类 (http://livertox.nih.gov)  中,具有肝毒性的非典型抗精神病药物依次为奥氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮,而阿立哌唑及帕利哌酮的肝毒性未能明确。

尽管在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中转氨酶升高相对频繁发生,但病例报道引起急性肝衰竭仅有氯氮平,喹硫平为可疑。但有研究者发现,在伴与不伴肝功能异常的严重酒精依赖患者中服用喹硫平缓释片并不会恶化肝功能损害,提示喹硫平缓释片在肝损害患者可能相对安全。哌罗匹隆易被肝酶代谢,血中浓度容易变化,在肝损害的患者中其血药浓度可能升高;肝功能正常的患者服用哌罗匹隆可能出现转氨酶(ALT/AST)、碱性磷酸酶(ALP)或γ谷氨酰转肽酶 (γ-GTP) 等指标升高,谷丙转氨酶及谷草转氨酶的升高率均为 3%。

近期在我国上市的新型非典型抗精神病药物布南色林,仅有自发报告服用布南色林可能出现伴有转氨酶、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶、胆红素等升高的肝脏功能异常,但发生率不明;洛珊说明书建议服药后出现肝功能异常应采取减少剂量或停止用药等适当处理;共病肝脏疾病的患者服用布南色林可能会导致血药浓度升高,建议慎用。

对于即将在我国上市的非典型抗精神病药物鲁拉西酮,其肝脏毒性的相关资料较少,相关文献及资料很少提及其对肝脏的影响,有资料指出用于中度或重度肝损害的患者,其剂量控制在 40 mg/d 以内,提示其肝脏毒性可能较小,其肝毒性在后续的使用中仍需继续监测及总结经验。转氨酶异常增加的频率取决于患者接受检查的频率和接受药物的时间。此外,尽管继续服用药物,肝脏的生物化学可能会正常化,这一现象被称为适应。

接受氯氮平或齐拉西酮的患者,与其他非典型抗精神病药物不同,通常会出现过敏症状(如嗜酸性粒细胞增多症、发烧和皮疹),并且 FDA 警告齐拉西酮引起 DRESS 综合征(嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应)。非典型抗精神病药物诱发的肝损伤通常发生在 40 岁及以上患者,发病时间从几天到几周不等;在大多数情况下,停药后的几周内肝损害能缓解;肝损伤的模式通常是肝细胞型,除了利培酮主要为胆汁淤积型。

抗抑郁药

所有的抗抑郁药都能引起肝毒性,特别是对老年患者和那些使用多种药物的患者;肝损伤在大多数情况下是异质性的和不可预测的,通常与药物剂量无关;然而,已有关于度洛西汀、奈法唑酮、米安色林和舍曲林等抗抑郁药剂量增加后出现肝毒性的报道;从开始治疗到发生肝损伤的时间间隔一般在几天到 6 个月之间。无症状的轻度肝功能异常的发生率,服用 SSRIs 或 SNRIs 者为 0.5%~1%,MAOIs、TCAs 或四环类抗抑郁药者为 3%。总体上,每年仅有 1.28-4/100000 病人因抗抑郁药诱发肝损伤而住院。

抗抑郁药相关肝损伤模式通常为肝细胞型,较少为胆汁淤积型或混合型;常引起胆汁淤积型肝损伤的抗抑郁药是苯乙肼、吗氯贝胺、阿米替林、米安色林、米氮平和噻奈普汀;肝细胞型 DILI 转氨酶水平会增加,可以随着药物的戒断而迅速恢复正常; 胆汁淤积型 DILI 的消退慢于肝细胞型。抗抑郁药 DILI 中,低风险的有:西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明;最高风险的有:MAOIs、TCAs、四环类抗抑郁药、奈法唑酮、安非他酮、度洛西汀、阿戈美拉汀;曾报道因爆发性肝衰竭导致肝移植或死亡的抗抑郁药有:苯乙肼、丙咪嗪、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、阿戈美拉汀、舍曲林、安非他酮、曲唑酮。具有肝毒性高风险的抗抑郁药应谨慎用于老年患者、联合用药的患者以及酒精滥用、药物滥用或慢性肝病的患者。

心境稳定剂

在心境稳定剂中,丙戊酸盐引起药物性肝损伤是罕见且异质性的,通常发生在服药的前 3 个月,常见的临床表现有嗜睡、呕吐和癫痫加剧;服用丙戊酸盐的部分患者出现一过性转氨酶升高,高达 44% 的患者出现高胆红素血症,出现碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶升高亦有报道;对于肝功能检查 (LFT) 升高的患者,只要升高低于正常上限的三倍,就可以继续治疗;在一些患者中,肝功能检查出现正常化,可能是由于适应;高氨血症可出现在服用丙戊酸盐且肝功检查正常的患者;丙戊酸盐可引起高血氨脑病,通常发生在服药开始即出现,也可能服药后几个月才出现,在停用丙戊酸盐后可消退;丙戊酸盐引起肝脏死亡的最高风险因素:小于 2 岁的儿童、接受多种抗惊厥药物治疗的儿童、发育迟缓的患者、神经系统疾病和先天性异常。

61% 服用卡马西平的患者出现无症状的肝功能检查升高,最常见为 GGT 升高,但通常是短暂的,通常发生于服药后 2 个月内;卡马西平引起的严重肝毒性是异质性的,其导致严重肝损伤或死亡的危险因素包括:年龄小、服药时间长以及没有过敏反应迹象;及时发现、及时停药可改善卡马西平肝损伤的预后,总体死亡率为 17%;服用卡马西平后出现黄疸和胆管炎、肝活检显示非干酪性肉芽肿性肝炎,通常停药后可缓解;来自卡马西平的 DILI 患者中约有 30% 具有超敏特征,即外周或肝脏嗜酸性粒细胞增多症;肝损伤的模式可以是胆汁淤积型或肝细胞型;在病例报告中,肝细胞损伤表现出更糟糕的结果,经常在活检时显示肝坏死,并导致死亡或肝移植。

在使用拉莫三嗪的患者中,只有不到 1% 的患者出现转氨酶升高;其肝毒性是罕见且异质性的,典型的表现为肝细胞损伤模式;拉莫三嗪所致肝损伤通常发生在服用后 1 个月内;曾有病例报道拉莫三嗪导致急性肝功能衰竭;发生肝功能衰竭的患者通常服用多种药物,包括其他抗癫痫药以及非抗癫痫药;急性肝衰竭与弥漫性血管内凝血、横纹肌溶解、高热和皮疹有关;肝活检可见急性肝坏死或局灶性肝炎和轻度门静脉炎症;在大多数情况下,通过停止使用拉莫三嗪来解决肝毒性;然而,已经描述了致死性肝坏死的病例。

苯二氮卓类药物

苯二氮卓类药物 DILI 研究较少,尚无明确证据揭示苯二氮卓类引起药物性肝损伤;有个别研究发现,在苯二氮卓类单一药物滥用者中似乎不会产生明显的药物性肝损伤。


二、药物性肝损伤的诊断及治疗

1. 药物性肝损伤的定义

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一,重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡。

2. 药物性肝损伤的危险因素

药物性肝损伤具有异质性,高龄、女性、种族、药物代谢酶、基础疾病(慢性肝病、免疫缺陷性疾病、糖尿病等)、过量饮酒等都是危险因素。

3. 药物性肝损伤的严重程度分级

我国指南将 DILI 严重程度分为 6 级: 0 级(无肝损伤):患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应;1 级(轻度肝损伤):血清 ALT 和/或 ALP 呈可恢复性升高,TBil<2.5 ULN(2.5 mg/dL 或 42.75 μmol/L),且 INR<1.5,多数患者可适应,可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状;2 级(中度肝损伤):血清 ALT 和/或 ALP 升高,TBil ≥ 2.5 ULN,或虽无 TBil 升高但 INR ≥ 1.5,上述症状可有加重;3 级(重度肝损伤):血清 ALT 和/或 ALP 升高,TBil ≥ 5 ULN(5 mg/dL 或 85.5 μmol/L),伴或不伴 INR ≥ 1.5,患者症状进一步加重,需要住院治疗,或住院时间延长;4 级(ALF):血清 ALT 和/或 ALP 水平升高,TBil ≥ 10 ULN(10 mg/dL 或 171 μmol/L)或每日上升 ≥ 1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)[115],INR ≥ 2.0 或 PTA<40%,可同时出现(1)腹水或肝性脑病;或(2)与 DILI 相关的其他器官功能衰竭;5 级(致命):因 DILI 死亡,或需接受肝移植才能存活。

4. 药物性肝损伤的诊断及分型

我国对 DILI 的诊断采用了国际医学组织理事会(CIOMS)修订的判断标准,根据与临床事件有关的首次实验室检查肝酶升高的模式分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型:(1)肝细胞损伤型:ALT ≥ 3 ULN,且 R ≥ 5;(2)胆汁淤积型:ALP ≥ 2 ULN,且 R ≤ 2;(3)混合型:ALT ≥ 3 ULN,ALP ≥ 2 ULN,且 2<R<5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准,则称为「肝脏生化学检查异常」。R=(ALT 实测值/ALT ULN)/(ALP 实测值/ALP ULN)。新近有研究提出「新 R 值(new R, NR)」,与 R 的不同是取 ALT 或 AST 两者中的高值进行计算。

2019 年欧洲指南明确了 DILI 诊断的肝脏生化学阈值,需达到下述标准之一:1)ALT ≥ 5 ULN;2)ALP ≥ 2 ULN(伴随 GGT 升高且排除骨骼疾病引起 ALP 水平升高;或3)ALT ≥ 3 ULN 同时 TBil ≥2ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者,ULN 以 DILI 发病前获得的平均基线值所替代。目前广泛的共识认为,药物引起的适应性、可逆性肝酶升高,或原有的基础肝脏疾病(如脂肪肝)等导致的肝酶轻微增高不应归类为 DILI。

DILI 发生后的第2个月,TBil 和 ALP 仍持续升高,应作为慢性 DILI 的标志物。ALT,ALP 和 TBil 界定 DILI 中肝损伤或肝功能障碍的标准指标。在识别 DILI 计算肝损伤模式时,当 ALT 缺失时,AST 值可以可靠地替代 ALT,而 GGT 作为 ALP 的替代则可靠性较低。

当前,DILI 的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

5. 药物性肝损伤的治疗:

DILI 的基本治疗原则:(1)及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;(2)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;(3)根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗;(4)ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。由于机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍,ALT 和 AST 的暂时性波动很常见,真正进展为严重 DILI 和 ALF 的情况相对少见,所以多数情况下血清 ALT 或 AST 升高 ≥ 3 ULN 而无症状者并非立即停药的指征;但出现 TBil 和/或 INR 升高等肝脏明显受损的情况时,若继续用药则有诱发 ALF/SALF 的危险。

对于停药的最佳 ALT 阈值没有共识,特别是在无症状的患者中;只有升高的 ALP 水平或升高的 ALT 水平与胆红素的结合才足以证明停止使用该药物。对于肝功能损伤停药时机的选择,可以参考美国 FDA 于 2013 年制定的药物临床试验中出现 DILI 的停药原则:(1)血清 ALT 或 AST>8 ULN;(2)ALT 或 AST>5 ULN,持续 2 周;(3)ALT 或 AST>3 ULN,且 TBil>2 ULN 或 INR>1.5;(4)ALT 或 AST>3 ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。

护肝药物选择方面,对成人药物性 ALF 和 SALF 早期,建议尽早选用 N-乙酰半胱氨酸(NAC),视病情可按 50~150 mg/(kg·d) 给药,疗程至少 3d。对于儿童药物性 ALF/SALF,暂不推荐应用 NAC。糖皮质激素应用于 DILI 的治疗应十分谨慎,需严格掌握适应证,充分权衡治疗获益和可能的风险,宜用于治疗免疫机制介导的 DILI。异甘草酸镁可用于治疗 ALT 明显升高的急性肝细胞型或混合型 DILI。轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等);炎症较轻者,可试用水飞蓟素;胆汁淤积型 DILI 可选用熊去氧胆酸(UDCA)或腺苷蛋氨酸(SAMe),但均有待高级别的循证医学证据支持。不推 2 种以上保肝抗炎药物联合应用,也不推荐预防性用药来减少 DILI 的发生。对药物性 ALF/SALF 和失代偿性肝硬化等重症患者,可考虑肝移植治疗。

在大多数情况下,肝损伤的第一个表现是肝酶升高。如果有合理的证据表明使用新药可能导致肝毒性风险,则必须尽可能缩短监测间隔时间,目前无统一的推荐。多数 DILI 患者的肝脏生化都会恢复正常, 部分会出现慢性肝病且极少数会进展为肝硬化。慢性 DILI 患者通常有更长时间的可疑药物应用史,并且胆汁淤积型损伤的患者更可能发生慢性 DILI 或需要更长时间的恢复。少数长期胆汁淤积型患者可出现胆管消失综合征,这些患者的预后通常较差。

注:ULN:正常范围的上限值。ALF:急性肝衰竭;SALF:亚急性肝衰竭。


三、总结

大部分精神药物需要经过肝脏代谢,具有肝脏毒性;部分精神药物主要通过肾脏代谢,对肝脏的影响较小;药物对肝脏的影响具有异质性,推荐个性化治疗;服用精神药物后出现肝功能异常,很少具有临床意义,大部分可能是肝脏对药物的适应过程,可继续观察;药物性肝损伤是排他性诊断,需要排除其他肝脏疾病导致的肝损伤,同时应该详细评估精神药物与肝损伤的因果关系;因肝脏代谢能力强,服用精神药物后出现药物性肝损伤不需要立刻停药,根据实际情况服用护肝药物或调整剂量或继续观察,停药指征可参考美国 FDA 制定的药物临床试验中出现 DILI 的停药原则;在服用精神药物之前,建议监测「基线」肝功能,服药之后定期监测肝功能指标(ALT,ALP 和 TBil 等),出现药物性肝损害或肝功能异常时,根据实际情况调整监测间隔时间。


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编辑: 郑涵之

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