精神药物的剂量,也要男女有别吗?

2019-07-17 18:03 来源:丁香园 作者:嘉雨秋
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CYP450 酶是人类肝脏代谢过程中的领军者,它的功能可以反映一个人代谢药物的能力,其中也包括精神类药物。

药物基因组学的测试可以显示一个人体内 CYP450 酶的运作类型,分为:慢、中、快、超快。另外,同种酶在不同人身上的代谢类型也说明了这个人对不同药物的反应情况,代谢类型与剂量的不符也会造成毒副作用。

近年来,不少研究认为性别和 CYP450 几种药物代谢类型之间存在联系,当患者某种 CYP450 酶的代谢水平高于平均值时,他们需要更大的药物剂量以保证疗效。同样的,当患者的代谢能力低下时,嘱用的剂量就有可能带来严重副反应。

目前的治疗中,很少会根据性别调整药物剂量,如果遇到抗药或者治疗失败的情况,往往需要经过药物基因组学测试后再进行调整。然而已有研究表明,性别与代谢类型是有联系的,通过性别了解患者的代谢类型,再根据代谢类型决定药物使用剂量,就可以不经昂贵的基因组学测试,在用药早期确定有效安全剂量,保证不同个体的疗效。

研究发现了 16 个影响患者代谢精神类药物的基因,编码 CYP450 酶的有 6 个,其中 CYP2B6、CYP2C19 和 CYP2C9 的相关研究证据较少。2003 年一项有关 CYP2B6 的研究认为,女性的代谢比男性更活跃。几乎没有 CYP2C9 相关的研究。有两项 CYP2C19 活性与性别差异相关的研究确立失败。

CYP1A2:CYP1A2 编码的蛋白可以代谢各种抗抑郁药、抗精神病药和镇静/催眠药,这也是研究的最多的一种 CYP450 酶。正常来说,大部分人的酶活都应该处于正常范围,但事实上 Ramsey 等研究者发现 86.4% 的患者 CYP1A2 酶的诱导性增加。在美国,49% 的人群 CYP1A2 运作超快或慢,性别差异在其中并不明确,有不少研究发现并无明显统计学差异。然而,2000 年的一项相关研究表明,CYP1A2 的代谢活性在男性中更高,2008 年的另一研究表明,口服避孕药和女性性激素会抑制 CYP1A2 的活性,因此女性 CYP1A2 的代谢会更慢,那么男性就需要摄入更高的剂量以保证疗效。此外,个体差异性仍需被纳入临床考虑。

CYP2D6:虽然 CYP450 酶的种类有大于 50 中,其中 6 种就足以代谢 90% 的药物,这里面最突出的就是 CYP2D6 和 CYP3A4。目前 CYP2D6 代谢在性别上的研究还比较混杂,但是也有证据表明它在女性中更活跃。Labbé等研究者在 2000 年发现,男性的表现型在一年中是以月份为周期变化的,而女性的表现型在每个月经周期中每天都有变化。这项研究发现 CYP2D6 活性的多样性与性别和表现型无关,80% 的多样性和尿液 PH 有关。Haag 等研究者在另一项研究中认为,CYP2D6 酶代谢的药物女性需要的剂量更大,但由于我们一般根据患者的体重来计算剂量,所以男性的剂量往往比女性大。

CYP3A4:不少研究表明,CYP3A4 酶主要由女性表达。Waxman 等研究者认为血浆生长激素会调节肝脏内基因的表达,由于生长激素在男性和女性中分泌量不同,所以 CYP450 酶的表达也会随之改变。CYP3A4 在女性中的清除率更高,2003 年,Wolbold 等在手术肝脏标本中发现,女性 CYP3A4 的量是男性的两倍。

总结来说,性别因素在精神类药物给药的过程中应当被纳入考虑,CYP450 酶的不同表达程度可以提示合适的治疗方案,找到正确的给药剂量可以避免浪费治疗时间和错误治疗。

以上讨论的 3 种酶(CYP1A2、CYP2D6 和 CYP3A4)是掌管 90% 的药物代谢的 6 种 P450 酶中,在性别差异方面研究得最多的。目前的研究认为 CYP3A4 和 CYP2D6 主要在女性中表达,这意味着女性服用这类药物时需要更大的剂量。而 CYP1A2 酶则在男性中表达更多,但其实人群中的大部分 CYP1A2 的代谢都高于平均值。因此,未来也需要更多研究和数据在性别和 CYP450 酶之间进行探索。

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编辑: 郑涵之

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