个体化医疗(也称精准医疗)有如下几个主要目标:预测疾病易损性;帮助确定一系列定义明确的疾病的内表型;优化基于患者个体生物学特性的相关疗法。个体化医疗手段在一些领域发展极快,如肿瘤学方向。其具体内容大致包括整合患者基因和表观遗传信息、生物标记、环境暴露以及临床表征和症状。
全基因组关联分析(GWAS)大力推动了精神医学领域个体化医疗的发展,在对一些疾病的分析中,GWAS 识别确定了大量疾病的遗传变异体,这对进一步确定疾病的易损性有非常大的帮助。一些研究结果已经揭示了双相障碍和精神分裂症的秘密,而对抑郁症的研究却仍旧缺乏。
连锁研究早于 GWAS 途径从对病人家族成员的研究中得到了大量有用信息,这些信息并不局限于单一病种。迄今为止,这些研究对于一些单基因孟德尔型遗传性病的研究诊疗起到了极为重要的作用,如亨延顿病。然而,这些研究对于分析具有多因素非孟德尔型遗传基因和疾病异质性的精神病症来说帮助甚少。
候选基因组关联研究评估了特定的等位基因或遗传标记,如单核苷酸多态性(SNPs)和基因组拷贝数变异(CNV),同时,研究还测量了这些情况是否较频繁地出现在家族研究或是病例对照研究中。
针对以往基因研究,来自美国迈阿密大学米勒医学院精神和行为科学系的 Lujain 博士在其发表于 2015 年 9 月 Psychiatry Clinics 的文章中系统化总结了精神病症的治疗影响因素。
抑郁症与双相障碍
男性群体抑郁症终生患病率大约在 11% 到 13% 范围内,而由于遗传因素的影响,女性群体患病风险可达男性的两倍,大致在 30% 至 40% 范围内。研究显示,在美国所有超过 12 岁的群体中,10% 左右都有抗抑郁药的用药史。依据双相障碍诊断标准,大约有 1% 到 3% 的人群患有双相障碍。研究证实,双相障碍有明显的家族遗传倾向,患病风险可达 60% 到 85%。
药物代谢酶
药物基因组学集中的一大焦点是肝细胞色素 P450 酶(CYP450)系统,尤其是多态性 CYP450 2D6 同工酶,这种酶系统与大部分抗抑郁症药物代谢密切相关。同时,这种同工酶和三环抗抑郁药(TCAs)的代谢有直接关联,同时也负责选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和抗精神病药物的代谢。
多项研究显示,CYP450 2D6 同工酶的多态性可作为抗抑郁药物耐受性和副作用的测定酶。患者对这种同工酶的多态性被分为四大类:差(PM);中等;强;超速代谢(URM)。CYP450 2D6 PM 的患者因药物代谢缓慢,有较高的副作用风险。
相反的,CYP450 2D6 URM 的患者则表现出较差的药物反应。当药物副作用较强或施用最大剂量时患者仍无药物反应时,临床医师应首先考虑以上罗列因素。
5-羟色胺能系统
有大量研究揭示了血清素功能障碍与抑郁症和自杀行为的病例途径的关系,也有许多研究评估了 5-羟色胺能系统和抑郁症易感性的多态性。
Hoefgen 及其同事做了一项病例对照研究,结果发现,在 5-HTT 基因的 5』启动子片段的等位基因的多态性有增加趋向。Caspi 及其同事完成的一项前瞻性纵向研究测定了 5-HTT 基因多态性和儿童抑郁症发展和相关症状的关系,研究显示,5-HTT 启动子片段的短等位基因多态性,无论是纯合子还是杂合子,收到生活压力均易导致抑郁症状的发生。
下丘脑-垂体-肾上腺轴
对抑郁症患者的研究发现,大多患者有下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃的情况出现。不仅如此,HPA 轴也在双相障碍病情发展中扮演着重要角色。
昼夜节律基因
昼夜节律基因也与双相障碍有着密切联系,研究显示,特定的 SNP 和夜晚高活动水平、入睡较晚和每晚休息时长的减少有关。
表观遗传修饰
表观遗传是在所有生物学研究方向争论最多、发展最快的一个子领域。日常压力和儿童时期的精神创伤均被证实与表观遗传修饰有关,这也在一定程度上提高了心境障碍的病情恶化发展的风险。
疗效预测
随着研究的日渐深入,探寻生物标记的研究亟需开展,这一研究不仅能在确定风险群体方面起到一定作用,也能帮助预测疗效,要完成这一任务,则需要对这些病症的病理学途径进行深刻挖掘。
总结
文章主要讨论了一些个体化精神医学医疗的前端研究。正如前期假想一样,许多因素均对患者表型精神状态产生巨大影响。这些影响因素不仅限于基因、胚胎、中央神经系统、家族史、个人病史、环境暴露影响,包括早年压力以及其他近期压力因素。尽管这些前景极好的精神医学方面的个体化医疗研究正在紧锣密鼓地开展之中,该领域的发展仍然处于不成熟阶段。更多的相关研究还待开展以指导临床行为。