亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease, 以下简称为 HD）是一种罕见的常染色体显性遗传病。该病源于编码「亨廷顿」蛋白质的基因 HTT 上，多核苷酸异常的重复扩增了胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）序列，进而导致翻译出变异的亨廷顿蛋白，继而导致神经功能的失调和退化。
患者除了出现典型的舞蹈样不自主运动外，绝大部分尚会出现进行性认知功能减退、行为异常、抑郁、易怒、强迫、冷漠征候群以及精神分裂等症状。HD 的认知及精神症状复杂多变，甚至会远早于典型的「舞蹈」症状发生。这对 HD 患者早期诊断以及干预带来了挑战。
由于 HD 的病因源于基因组的改变，当前基因诊断局限于检测 HTT 的 CAG 重复序列长度。对于 HD 患者基因组与认知能力、精神病症状的关联研究十分稀少。是否出现精神病症状的 HD 患者与其他精神分裂症、神经退行性疾病患者的基因组遗传变异类似？他们的多基因风险评分是否没有统计学差异？常规治疗精神分裂症的药物对 HD 患者是否有效？为了初步回答上述疑问，来自英国威尔士加地夫大学医学院的 Natalie 博士团队，利用全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）的方法，通过构建多基因风险评分的方法，首次发现了具有重要意义的位点及变异。相关研究结果发表于近期的 Biological Psychiatry 杂志上。
多中心大样本人群研究增加了结果的说服力
研究者团队通过多中心联合的方式，同时建立了多个 HD 患者的研究队列。所有纳入研究的 HD 患者，都严格按照诊断标准筛选，共有 5160 名患者进入最后的基因检测分析中。除了典型的运动功能异常外，这些患者出现的 7 类其他症状包括：抑郁、易怒、强迫、冷漠症候群、暴力攻击行为、认知功能受损以及精神病症状，这些症状就是遗传学中的表型（phenotype）。一方面，通过全基因组关联分析的方法，研究者获得了所有参与者基因组遗传变异信息并重点分析了单核苷酸多态性（SNPs）的改变。
另一方面，介于 GWAS 研究的公开性，研究者同时找到了阿兹海默病、帕金森病、精神分裂症、重性抑郁症、双相情感障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD）的疾病 GWAS 研究，通过比对这些 SNP 集合的特征差异，分析上述疾病与 HD 患者相应症状表型的相关遗传变异是否重叠，继而计算出 HD 患者相应疾病的多基因风险（polygenic risk）。如果 HD 患者中出现抑郁症状的遗传特征与重型抑郁症患者的 GWAS 有关联，则可说明两种疾病患者之间存在类似的基因缺陷。
多基因风险评分揭示症状与疾病之间关联性
从表型到基因型，从症状到疾病，这是 GWAS 研究重点的两方面。研究者发现发生抑郁症状的 HD 患者基因组特征与重性抑郁症确诊患者的 SNPs 密切相关，而其他症状（如易怒、强迫等）则未显示这一特点；同样，出现易怒症状的 HD 患者也与精神分裂症患者遗传变异相似，表现在出现易怒症状的 HD 患者，其罹患精神分裂症的多基因风险评分远高于其他疾病。这提示，精神分裂症、重性抑郁症与亨廷顿舞蹈症之间存在共同的基因缺陷。除此之外，研究者发现出现认知能力损害、冷漠症候群的 HD 患者，其基因组特征与其他精神病症状大相径庭。HD 症状与其他神经退行性疾病、ADHD 以及双相情感障碍的基因组之间并无关联。
这一研究也为实际的临床应用提供了一定的科学依据：用现有治疗重性抑郁症及精神分裂症的药物，用于干预出现抑郁以及精神病症状的 HD 患者是合理的。随着「精准医学」的浪潮愈演愈烈，人们开始对更为罕见、更为棘手的疾病有了进一步的认识，相信不远的将来，会有更多令人振奋的药物、疗法面世！
