氯氮平作为治疗精神分裂症最有效的药物之一，被丹麦等多个国家的治疗指南所推荐。但与此同时，由于其较为严重的不良反应及血药浓度监测的不便等因素，许多国家并未将其列为一线用药。
Theresa Wimberley 教授等人进行了一项大型针对难治性精神分裂症全因死亡率及自残率的前瞻性队列研究，研究结果发表在 2017 年 7 月的 The American Journal of Psychiatry 杂志上。
研究方法及过程
研究基于全丹麦人群，筛选 1996 年 1 月 1 日至 2013 年 6 月 1 日丹麦人群中年龄大于 18 岁的难治性精神分裂症患者，随访至患者死亡、出现自残或自杀、移民时终止随访。难治性精神分裂症的诊断标准为：诊断明确的精神分裂症，住院治疗 18 个月以上，既往有至少 2 次系统连贯的应用不同种类抗精神病药物治疗史，每次持续 6 周以上。
死亡原因包括自然死亡、自杀、死于疾病、死于医疗条件受限及其他外部原因所致的死亡。自残包括自杀企图和自残行为，如服毒、割喉或割腕等（不包括使用酒精及止痛药）。涉及到的混杂因素包括年龄，自残史，共病躯体病史，共病药物滥用，共病抑郁障碍或人格障碍，既往氯氮平治疗史等。
研究对象被分为氯氮平组及非氯氮平组。两组又被细分为 5 组：氯氮平单一治疗组，氯氮平合并其他抗精神病药物治疗组，非氯氮平的抗精神病药物单一治疗组，非氯氮平的抗精神病药物联合治疗组，以及未使用抗精神病药物治疗组。
以氯氮平组为对照，比较治疗组的全因死亡率及自残率。同时，比较中断氯氮平治疗后的 1 年内，1-3 年及 3 年后患者的死亡率。最终的研究数据利用 Cox 回归模型进行统计学分析。
研究结果及分析
该队列研究随访时间长达 17 年。共筛选随访了 2370 名难治性精神分裂症患者，其中女性占 45.8%，年龄平均为 30.1 岁。随访中有 158 名患者死亡，602 名患者出现至少 1 次的自残行为。每年每 100 人死亡率为 0.9%，自残率为 4.6%。
氯氮平组共 1372 名患者（58%），平均疗程为 10 个月（5-19 个月）。5 组患者比例分别为：氯氮平单一治疗组 15%，氯氮平合并其他抗精神病药物治疗组 17%，非氯氮平的抗精神病药物单一治疗组 26%，非氯氮平的抗精神病药物联合治疗组 16%，以及未使用抗精神病药物治疗组 26%。
总体来说，非氯氮平组的全因死亡率是氯氮平组的 1.88 倍。未使用抗精神病药物治疗组死亡率最高，是氯氮平组的 2.5 倍。非氯氮平的抗精神病药物组的死亡率为氯氮平组的 1.45 倍。对于死亡原因的分析显示，非氯氮平组自杀人数是氯氮平组的 1.74 倍，死于其他疾病或医疗受限者是氯氮平组的 1.41 倍。
非氯氮平组自残率是氯氮平组的 1.36 倍。氯氮平组的自残率最低，非氯氮平的抗精神病药物联合治疗组的自残率最高。有趣的是，未使用抗精神病药物治疗组患者的自残率与氯氮平组无显著差异，这提示我们，其他抗精神病药物治疗组的高自残率可能与用药本身有关。
若中断氯氮平治疗，患者的全因死亡率明显升高，风险增加 1.65 倍。特别是在停药的第 1 年里，死亡率最高，中断氯氮平治疗者死亡率是维持者的 2.65 倍。
患者发生死亡、严重的躯体疾病或严重不良反应（如过度的镇静作用，粒细胞减少及无法耐受的心动过速等）是常见的终止氯氮平治疗的原因，在氯氮平治疗终止后的第 1 年内，其全因死亡率明显增加，与严重躯体疾病及严重不良反应持续存在且无法得到纠正直接相关。
总结
这一队列研究结果表明，氯氮平对难治性精神分裂症患者具有保护作用。与其他抗精神药物相比，使用氯氮平治疗可有效降低患者的全因死亡率及自残率。且停用氯氮平后，患者的全因死亡率明显增高，特别是在停药的第 1 年内，死亡风险最大。由此可见，氯氮平作为精神分裂症治疗领域的「老大哥」，在治疗难治性精神分裂症方面仍是「神一般的存在」。
参考文献
1. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, et al: 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; 374:620–627
2. Wang SV, Gagne JJ, Glynn RJ, et al: Case-crossover studies of therapeutics: design approaches to addressing time-varying prognosis in elderly populations. Epidemiology 2013; 24:375–378
