因肝药酶诱导作用，当患者接受多种药物进行治疗时，很可能会发生药物相互作用，从而改变药物的分布、吸收、代谢和排泄过程，甚至会引发严重后果。
来自德国亚琛工业大学医学院精神病学系的 Georgios Schoretsanitis 博士，在 2016 年第 36 期的 Journal of Clinical Psychopharmacology 杂志上发表一篇个案报道，详细介绍了一例因服用甲硝唑而导致利培酮、文拉法辛血药浓度大幅上升的病例。
抑郁症治疗期间合并院内感染
患者，老年女性，因抑郁症再发伴妄想收治入院。入院后首先予以去甲替林 75 mg/d 及利培酮 2 mg/d 联合治疗，但患者病情无明显缓解，遂停用去甲替林，改用文拉法辛 187.5 mg/d 联合利培酮 4 mg/d 治疗。
该治疗方案持续 1 周后，患者因院内感染，予其头孢呋辛进行抗感染治疗。随后，患者出现腹泻，经微生物培养，提示艰难梭菌感染。结合药物敏感试验，故予以甲硝唑进 1200 mg/d 行抗感染治疗。因患者服用三种药物，故予以血药浓度监测。
用药 2 天后，经实验室检查发现患者血钠水平为 129 mmol/L(正常值范围 136-145 mmol/L), 有轻度的低钠血症，而心电图无明显异常，肝肾功能仍正常。
患者未予以抗感染治疗前，其血清中利培酮代谢活化形式 9-羟基-利培酮浓度为 77.9ng/mL，但当患者服用甲硝唑后，9-羟基-利培酮血清浓度突增至 225ng/ml，高达标准限值 4 倍以上！而血清中文拉法辛的代谢活化产物也高于限值 3 倍以上。
虽然抗精神病药物血清代谢活化产物的浓度高低与严重不良反应无关，但仍会导致患者产生头痛、低血压、倦怠。遂降低药物剂量，停用甲硝唑。为更好控制患者腹泻症状，故转诊至内科治疗。
1 周后患者出院，诊断为梭菌性肠炎、绿脓杆菌性尿道感染；同时嘱其每天服用利培酮 4 mg 及文拉法辛 75 mg 抗抑郁治疗。而抗感染治疗的抗生素换用万古霉素 750 mg/d 联合环丙沙星 1500 mg/d。
三种药物不属于同一肝药酶系却产生相互作用？
尽管利培酮和文拉法辛都通过肝药酶 CYP2D6 代谢，但参与两者代谢的肝药酶系显然不完全相同，故这两种药物合用时，会导致利培酮的活化代谢产物在血清中轻微升高，但并不会相互影响疗效，因而利培酮及文拉法辛合用具有一定的合理性。
而对于厌氧菌杀手甲硝唑而言，目前已有大量研究指出，当其与经过细胞色素 CYP3A 代谢的药物（如胺碘酮、卡马西平、环胞霉素等）联合治疗时，可显著提升后者的血清浓度；在缺乏血药浓度监测或药物相互作用认识的情况下，极容易出现不良后果。
这一机制目前仍未明确，体外实验证实甲硝唑对 CYP3A 酶活力并不产生直接抑制作用，有学者认为可能与其调控 p-糖蛋白继而影响药物转运过程有关。
在本案例中，甲硝唑经药动学证实，其代谢所需的肝药酶系与利培酮和文拉法辛完全不同，在药动学上看，三者不应该产生药物相互作用。而患者血清中的药物代谢活化组份，迟迟不能清除，让人匪夷所思。难道是患者在感染炎症状态下，肝药酶的活力受到抑制？亦或是患者自身肝药物酶系存在基因多态性？具体原因，还亟待进一步研究。
对我们的启示
虽然最终原因我们暂时还不得而知，但在患者服用多种药物的情况下，血药浓度监测（TDM）确实大有裨益。毕竟，亡羊补牢，未为晚也。
