摘要：
对很多患者来说，精神分裂症是终身性的精神疾病，大部分功能性领域有严重的后遗症。尽管，有充足的抗精神病治疗，但是，有五分之一到三分之一的精神分裂症患者，有长期的精神病症状，这些被称为难治性精神分裂症（TRS）。
对于这类患者，氯氮平是现有的唯一有效的抗精神症状的药物。但是，有40%-70%的TRS患者使用氯氮平无效，并且它的局限是有副作用，会有潜在的生命威胁，并且与自我监控有关系。
因此，已经有很多药理学和非药理学的生物型探讨方法，用于治疗对氯氮平没有反应的TRS。日本川崎市，圣玛丽安娜大学医学院，神经精神病学系的Seiya Miyamoto。
美国新喀里多尼亚州，查伯山的北卡罗来纳大学，精神医学系北卡罗来纳州精神病学研究中心的L. Fredrik Jarskog。以及澳大利亚因斯布鲁克医科大学，精神病学和心理治疗系的W. Wolfgang Fleischhacker等人，对到目前为止的关键性的文章进行了简短的综述。
介绍了近期对TRS的治疗策略，尤其是对氯氮平没有反应的TRS，包括：药物疗法、电休克疗法、重复经颅磁刺激疗法、经颅直流电刺激疗法。
1.引言
对很多患者来说，精神分裂症是终身性精神疾病，全世界大概有0.4%到1%的患者 （Saha et al.，2005）。精神分裂症的症状有：阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状（Insel，2010）。
尽管疾病的药理学疗法有进步，很多患者被社会功能、职业功能的损害而影响（Miyamoto et al.，2012）。
此外，尽管他们接受了两个或者更多个充分的抗精神病治疗，五分之一到三分之一的精神分裂症患者有长期的精神病症状，这被称为“难治性精神分裂症（TRS）” （Lieberman，1999）。
这些患者的治疗，一直是公共医疗的一个长期的挑战，因为他们的生活质量通常很差，社会功能不高。
在确诊为TRS的患者中，氯氮平是为一个种长期有效的抗精神症状的药物（Conley和Kelly，2001；Kane et al.，1988）。
然而，有40%到70%的TRS患者，他们对氯氮平没有反应，并且有严重的副作用，会对生命有潜在威胁，并且需要患者严格的自我监控能力（Porcelliet al.，2012；Sommer et al.，2012a）。
因此，对氯氮平没有反应的TRS患者，人们探索了很多药理学和非药理学的方法（McIlwain et al.，2011; Porcelli et al.，2012）。
这篇文章对迄今为止的文章，做了简短的综述，介绍了TRS最近的一些治疗策略，尤其是对氯氮平没有反应的TRS。
这些方法包括：药物疗法、电休克疗法（ECT）、重复经颅磁刺激疗法（rTMS）、经颅直流电刺激疗法（tDCS）。
2.氯氮平与其他抗精神病药物联合使用
对于那些对氯氮平没有反应的精神分裂症患者的管理，用氯氮平和其他坑精神病药物联合使用是最常见，也是被研究最多的策略（Porcelli et al.，2012）。
最近，Taylor et al. （2012）做了抗精神病药物的14个随机对照研究、安慰剂对照组、双盲研究（n = 734）的荟萃分析，精神分裂症患者氯氮平治疗的药量增加，会引起他们对氯氮平的反应。
在五个研究中，氯氮平与利培酮联合使用，三个试验中，氯氮平与阿立哌唑联合使用，六个试验中，氯氮平与氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、哌迷清、舍吲哚或者舒必利联合使用。
联合抗精神病药物用量的增加，比安慰剂使用的增加要谨慎（效应值=0.239，p =0.028），并且二者都可以接受。评估增加药物作为联合抗精神病治疗，六周是一个有效的时间。
Porcelli et al. （2012）也对五个研究（n =116）进行了荟萃分析，对比了利培酮和安慰剂的效果，当增加氯氮平的时候，利培酮用量的增加，就没有安慰剂用量的增加效果好（效应值=0.14，p= 0.89） 。
Barbui et al.（2009）做的荟萃分析，验证了14个随机对照的开放性研究（n =1064），和6个随机对照的双盲研究（n =227），这些研究都增加了氯氮平的用量。
作为联合抗精神病治疗，这个分析中也表明了增加药量，在阳性症状的改变方面没有统计学上的显著性。除了这些阴性症状，可能有些患者的亚型，证明增加了联合抗精神病药物后，症状改善方面有意义。
然而，对氯氮平没有反应的TRS患者，他们的综合特点的组合，与最有效的增加药量之间的匹配性仍然不清楚（Taylor et al.，2012）。
还需要指出的一点是，在氯氮平与舍吲哚联合使用中，氯氮平用量的增加，可能导致一些患者病情的恶化。尽管这个机制还不是很清楚（Nielsen et al.，2012）。
3.氯氮平与心境稳定剂联合使用
N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDA-R）有非竞争性对抗能力，比如环苯己哌啶和氯胺酮，可以导致精神分裂症样症状。
我们得到了一个假设，NMDA-R的功能不良可能有助于精神分裂症的病理生理学改善（Coyle，1996；Javitt 和 Zukin，1991； Krystal et al.，1994）。
也有人提出，NMDA-R拮抗剂可能引起过度补偿，释放谷氨酸，这可能会过度激活其他非NMDA受体，包括a-氨基-3-羟基-5甲基-异恶唑-4丙酸（AMPA）和红藻氨酸受体，这些并不对抗，并且保持活跃的功能（Miyamoto et al.，2003）。
这增加了谷氨酸的释放，由NMDA-R拮抗剂引起，可能是他们行为影响的部分原因。
拉莫三嗪，是一种抗痉挛药，通过钠离子通道的拮抗作用和增加γ-氨基丁酸（GABA）的释放，来抑制突触前膜释放过多的皮质谷氨酸（Cunningham 和 Jones，2000），这已经被作为TRS的潜在联合治疗来研究了。
Tiihonen et al. （2009）做了荟萃分析，分析了5个随机对照研究，安慰剂对照研究，双盲研究（总体n=161），评估拉莫三嗪和氯氮平合并使用时的效果。
发现与安慰剂用量的增加相比，拉莫三嗪用量的增加会引起精神病症状的总分（效应值=0.57，p = 0.001），阳性症状（效应值= 0.34，p = 0.04）和阴性症状（效应值=0.43，p = 0.008）改变。
然而，有两个近期的荟萃分析，不包括Zoccali et al. （2007）所做的研究，是因为这被认为不是专业的，研究发现拉莫三嗪和氯氮平合并使用，没有安慰剂组的效果好（Porcelliet al.，2012； Sommer et al.，2012a）。
和这个结果一致的是，Vayısoglu et al. （2013）最近发现，34个患者对氯氮平有部分反应，增加使用拉莫三嗪对精神病理学和认知功能没有有益的影响。
托吡酯是一种抗痉挛药，有AMPA受体拮抗剂的功能，以及GABA拮抗剂的作用（Arnone，2005；Shank et al.，2000）。在精神分裂症患者中，托吡酯已经当做调解谷氨酸信号的潜在能力来研究（McIlwain et al.，2011）。
有四个随机对照研究，安慰剂控制组、双盲研究已经验证了托吡酯的使用，作为氯氮平的附加治疗，结果有差异（Afshar et al.，2009; Behdani et al.，2011; Muscatello et al.，2011; Tiihonen et al.，2005）。
Tiihonen et al. （2005）报道了，无论精神分裂症的阳性症状还是阴性症状评估量表（PANSS），测量常见的精神病理学症状，托吡酯都比安慰剂更有效果（效应值=0.7，p = 0.021）。
但是，对于那些对二次抗精神病药物没有反应的患者，无论是阳性症状还是阴性症状都没有显著的提高。后来，Afshar et al. （2009）指出，在所有PANSS分量表的结果中显示，托吡酯比安慰剂的效果好。
尽管这个小研究（n = 32）的结果似乎指出，增加使用托吡酯，随访期间相对短（8周）（McIlwain et al.，2011）。2011年，Muscatello et al. （2011）指出，对43个患者的24周的研究发现，药物治疗中使用托吡酯没有获得效果。
类似的，Behdani et al.（2011）也获得了一些研究结果，对80个患者进行了17周的研究。与氯氮平治疗增加安慰剂组相比，氯氮平治疗中增加托吡酯，PANSS三个分量表的结果都没有显著减少。
Sommer et al. （2012a）近期进行了三个研究（Afshar et al.，2009；Muscatello et al.，2011； Tiihonen et al.，2005）的荟萃分析，研究了氯氮平治疗中增加托吡酯的策略（n = 89）。
结果发现，在减少严重症状方面，托吡酯组比安慰剂组的效果好（效应值= 0.75，p = 0.07）。
然而，排除了Afshar et al.（2009）的研究，这也被认为不是专业的，似乎取消了。有趣的是，有大量的证据指出，在体重增加方面，托吡酯可能更有影响，这是由新的抗精神病药引起的，包括氯氮平（Hahn et al.，2013； Mizuno et al.，2014）。
总之，对于那些对氯氮平没有明显反应的患者，没有足够的证据，去考察拉莫三嗪和托吡酯作为附加药物的有效性（Sommer et al.，2012a）。
4.氯氮平与其他药物合并使用
丁苯那嗪（TBZ）是一种突触前膜的单胺类递质（VMAT2）抑制剂，与5-羟色胺和去甲肾上腺素相比，它会提前消耗掉大脑中的多巴胺（Fasano 和 Bentivoglio，2009）。
一些研究者提出，突触前多巴胺功能紊乱，可能出现在精神病发作期和精神分裂症患者身上，可能和一种内源性致敏有关（Laruelle，2000; Lieberman et al.，1997；Lyon et al.，2011）。
事实上，TBZ本身被看作是安定类药物，在20世纪60年代，它用来减轻锥体外束症状的风险（Lingjaerde，1963）。
Remington et al.（2012）近期做了一项12周的双盲的安慰剂对照试验，验证了41例TRS患者原本进行TBZ治疗中，无论增加氯氮平（73%）还是其他抗精神药物会增加患者的治疗效果。
丁苯那嗪的接受度高，但是没有在症状（总体症状、阳性症状、阴性症状）、症状的严重程度、功能水平改善方面没有显著效果。
氯氮平治疗中增加5种谷氨酸类药，包括：CX516、D环丝氨酸、D丝氨酸、甘氨酸和肌氨酸，有7个随机双盲对照研究对TRS患者进行了研究（Sommer et al.，2012a）。
其间仅仅CX516是AMPA受体的正向调节剂，表明了与安慰剂组相比，在总体症状（效应值=1.35）和阴性症状（效应值=1.43）严重程度改善方面有效果（Goff et al.，2001; Sommer et al.，2012a）。
然而，这个研究的样本量非常小（n=18），并且与安慰剂组相比，CX516使阴性症状的改善的，在安慰剂组恶化了，这个结果在解释的时候应该注意（Goff et al.，2001）。
Sommer et al.（2012a）综述了4个随机双盲对照研究，研究了在TRS患者中，增加使用抗抑郁药（西酞普兰、氟西汀和米氮平），作为氯氮平合并用药时的效果。
增加使用氟西汀和米氮平不能改善总体症状的严重程度，但是与安慰剂组相比，西酞普兰对总体症状和阴性症状的改善都有效果（效应值=0.81）（Lan et al.，2006）。
但是，西酞普兰的结果是基于单一研究（n = 61）的，并且需要做出反应。因此，当前氯氮平与抗抑郁药合并使用的有效性研究几乎没有。
我们已经发现，在老鼠体内，雌性激素可以调节多巴胺D2受体的敏感性，并且可以通过多巴胺激动剂减少行为异常（Hafner et al.，1991），这表明了，雌激素可以作为安定类药物。
最近的一项大样本随机对照研究中，对患有TRS的生育年龄的妇女进行了研究（n = 183），皮肤注射（200 mg）雌激素作为附加的安定类药物。
表明了与安慰剂组相比，雌激素对总体症状（效应值=0.31，p < 0.01）、和阳性症状（效应值=0.44，p < 0.01）严重程度的改善方面有效果（Kulkarni et al.，2014）。
尽管对女性TRS患者附加适用雌激素可能会有效果，它对男性精神分裂症患者的的治疗潜力仍不清楚（Miyamoto et al.，2012）。
5.电休克疗法
电休克疗法（ECT）从20世纪30年代开始，就应用于临床实践作为一种精神疾病治疗方法，尽管它的精确作用机制仍有待评估（Sommer et al.，2012b）。ECT也被用作TRS患者的附加治疗（Porcelli et al.，2012）。
有一个开放性研究（n=11）（Kho et al.，2004），2个随机对照研究（Masoudzadeh and Khalilian，2007; Petrides，2010），以及一个回顾性研究（n=9）（Frankenburg et al.，1993）。
以上三个研究的数据表明了，对使用氯氮平治疗的TRS患者，合并使用ECT有潜在效果。
例如，Masoudzadeh and Khalilian（2007）指出，在氯氮平组（n=6）和ECT组（n=6）都有40%的患者显示了PANSS分数的减少，但是氯氮平和ECT合并使用的组（n=6）中，有71%的分数降低。
在一个未发表的随机对照研究中，21个患者中有10个（47.6%）对ECT合并氯氮平治疗有反应，这里的反应是指简明精神障碍评定量表分数降低40%，但是氯氮平单一用药组（n = 17）没有发现改变（p < 0.001） （Braga et al.，2009）。
但是，这些研究的样本量都非常小，仅仅有两个是随机对照研究。因此，ECT作为TRS的附加治疗，尤其是那些对氯氮平没有反应的患者，需要进一步验证（Porcelli et al.，2012）。
6.重复经颅磁刺激
现代第一个重复经颅脑刺激TMS的装置，是由Barker et al. （1985）在20世纪80年代早期发明的。
TMS是一个强烈的电流刺激，在一个小环下的小部分区域引起波动磁性脉冲，能够使局部神经有效地去极化，深度大约可以到达头盖骨下2cm深（Slotema et al.，2014）。
尽管缺少其作用机制的直接证据（Hoogendam et al.，2010），当使用重复的TMS脉冲时，可以通过神经水平的长时增强作用或者抑制状态，得到长期的效果（Siebner and Rothwell，2003）。
考虑到它的副作用小，花费比较低，rTMS已经被看做治疗精神障碍时，潜在的有吸引力的治疗工具（Slotema et al.，2010）。Hoffman et al. （1999）第一次使用了rTMS，治疗对药物没有反应的言语听觉幻觉（VAH）。
那时开始，发表了很多关于rTMS的随机假对照研究。Slotema et al. （2014）最近进行了10个随机假对照研究（n = 357）的荟萃分析。
研究的样本是那些对药物治疗没有反应的，有VAH症状精神分裂症的患者，对他们使用rTMS治疗，他们对至少两种抗精神病药没有反应，都使用足够量的药物，为期6周。
与安慰剂组相比，rTMS引起了VAH症状的适度减少（效应值=0.45，p < 0.001）。然而，在这些研究中，只有一个研究包括TRS这个学科（n=17）（de Jesus et al.，2011）.
在这个研究中，表明了rTMS对一般精神病理学的正向影响。但是VAH的严重程度方面，真实的rTMS和安慰剂组没有明显的不同（de Jesus et al.，2011）。
因此，需要对rTMS进一步的研究，用大样本进行研究，去验证它对TRS的治疗效果。
此外，遗留的问题是，在治疗TRS时， rTMS作为单一疗法，是否比rTMS作为抗精神病药物的辅助疗法更有效。
研究者对五个研究进行了单独荟萃分析，样本是对药物没有反应的VAH患者（n = 118），在一个月的随访研究中，针对VAH在左颞顶皮层使用rTMS的效果就不明显了（效应值=0.40，p = 0.21）（Slotema et al.，2012）。
因此，rTMS的持续时间可能不到一个月。短暂头痛之类的副作用很温和，并且终止治疗后，在真实的TMS治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。这个分析中，只有一个研究包括了TRS患者（ Jesus et al.，2011）
Jesus et al.（2011）做的这个研究，在以上的几个荟萃分析中也包括了，这里也使用这个研究是为了评估rTMS的长期疗效。因此，在TRS患者的rTMS治疗中，没有证据表明长期效果，也没有表明不良反应。
Slotema et al. （2010）对7个研究（n = 148）进行了荟萃分析，研究了rTMS治疗，对精神分裂症患者阴性症状的治疗效果，发现与安慰剂组相比，rTMS治疗的效应值高出0.39（p = 0.11）。
结果表明了，rTMS治疗倾向于影响阴性症状，但是，需要进一步研究证实这个研究结果。
7.经颅直流电刺激疗法
经颅直流电刺激疗法（tDCS）之前被认为是大脑两极化治疗（Lolas，1977），是一个非侵入性的神经刺激技术，已经使用了半个世纪之久了（Andrade，2013）。
tDCS包括一段持续的低振幅直流电（例如，1e3 mA），通过电极的任何一端（正极或者负极）加于头皮（Nitsche et al.，2008）。治疗中，通过tDCS有完全的意识，通常持续20分钟左右。
tDCS导致电极下的大脑皮层区域长期的超极化（Brunoni et al.，2012; Nitsche et al.，2008）。这些效果被粗略的分为皮质抑制和刺激，相对的与低频和高频的rTMS有关（Andrade，2013）。
此外，有报道指出，tDCS 可以修改NMDA-R的效果，并且改变GAB通道的活跃性（Nitsche et al.，2008），导致突触功能的长期改变（Antal et al.，2006）。与rTMS和ECT相比，tDCS更方便也更加实惠（Andrade，2013）。
Brunelin et al. （2012）近期进行了随机假对照双盲研究，样本是30个患有精神分裂症的患者，过去至少经受了VAH的症状3个月的影响，研究tDCS对VAH严重性和阴性症状的治疗效果。
据观察，在所有治疗期间，与安慰剂组相比，真实的tDCS治疗组有明显的优势，听幻觉量表分数的减少方面，5天的治疗后，真实的tDCS与安慰剂组分数较少分别为31% 与 8%（效应值=1.58，p < 0.001），3个月后分别为38%和5%。
尽管没有患者觉得VAH完全缓解，6个月的真实tDCS治疗后，患者（40%）的AHRS分数有50%的减少。
此外，与安慰剂组相比，真实tDCS治疗组的PANSS总分数有明显改变（效应值=0.98，p = 0.01）。同时，治疗后阴性症状率立马减少了12%（效应值=1.07，p = 0.01）。
在研究中没有显著的不良效应。tDCS对VAH的治疗效果，可能是用两个电极对额颞网络进行刺激后的全部结果（Brunelin et al.，2012）。需要重复的研究验证tDCS对长期VAH影响的患者有效。
8.讨论和未来前景
这篇文章中，没有证据可以证明，氯氮平和其他药理学方法合并使用没有效果，而且观察到最多的是中等程度的获益。
此外，很多这种联合使用研究都没有严格的方法学指导。例如，很多研究中都没有用氯氮平的血浆水平，来确定患者是否用了足够量的药物，或者是否有良好的依从性。
这样，很多正向结果的假设前提是，患者没有抵抗治疗，而仅仅是药量不足。为了使氯氮平治疗最优化，很重要的事情是，每天服用足够剂量（300-800 mg/天）的氯氮平，并且持续服用（至少8周）（Buchanan et al.，2010）。
目前的文章中，评估不同治疗方法，主要是用荟萃分析和系统综述，考虑到很多荟萃分析在搜集数据的时候标准不一样，并且样本群体也不一样，在挑战类似TRS患者治疗时的情境不一样，读者参考个体临床研究也很重要。
对氯氮平没有反应的TRS患者，最大的障碍是，我们对治疗阻力的病理生理学基础仍然理解的不多。
我们很少假设，对其他抗精神病药物治疗有效的精神分裂症患者相比，对氯氮平治疗没有反应的患者，他们的病理生理学更加复杂（Porcelli et al.，2012）。
有效的证据证明了，对精神分裂症患者整体症状改善的短期治疗，无论他们是否有抗精神病药物的并发症，ECT治疗都是有效的（Matheson et al.，2010）。
然而，几乎没有研究能够提供证据，证明ECT治疗TRS患者时，没有得到确定的结论。（Porcelli et al.，2012）。
ECT对心血管系统的不良反应（例如：心动过缓，心搏停止和心律不齐），以及对认知功能的影响是很常见的，但是，是短暂的（Matheson et al.，2010; Stewart et al.，2011）。
rTMS和tDCS治疗的优势可能就是没有这些副作用（Slotema et al.，2010）。
然而，在rTMS治疗结束后，治疗效果持续时间短暂（大约4周左右），让我们怀疑，对长期患有精神病性症状的患者单一使用rTMS是否可行（Slotema et al.，2010）。
很多案例报告中，这个问题可能通过提供持续的rTMS来解决（Poulet et al.，2006; Thirthalli et al.，2008）。对rTMS治疗的另一个考虑是，在rTMS治疗的效果和使用刺激的数量之间没有相关。
此外，除了精神分裂患者的VAH症状，rTMS对妄想和其他精神病性症状没有治疗效果（Slotema et al.，2014）。进一步的研究需要评估rTMS治疗TRS时的临床相关性。
虽然目前仅有一个单一的随机对照研究（Brunelinet al.，2012），但是在治疗对抗精神病药物没有反应的，有VAH症状精神分裂患者时，tDCS被认为是安全的、实惠的、操作简单的和有前景的治疗方法（Andrade，2013）。
有限的证据表明，与rTMS 治疗相比，tDCS治疗VAH症状的有效性可能持续的时间比较长，并且tDCS可能也对阴性症状有治疗效果（Brunelin et al.，2012）。
这样就有了一个趋势，去发现rTMS治疗对阴性症状的治疗也有效果（Slotema et al.，2010）。进一步tDCS的随机对照研究，是大样本的、长期治疗的，并且是与rTMS治疗一对一比较的，这样来探索这些初步的研究结果。
去验证持续tDCS治疗的潜在作用也是很有趣的。此外，考虑到tDCS影响皮层兴奋性，我们需要更多的信息，去了解精神治疗药物是如何调节tDCS治疗的效果的（Andrade，2013）。
最后，需要研究这些刺激技术的单一疗法，以及这些疗法分别与rTMS和tDCS联合使用治疗的对比。
这篇文章没有包括对TRS的社会心理学干预的深入评估。然而，有证据证明认知行为治疗和认知矫正治疗，可能在TRS的治疗方面有作用（Barretto et al.，2009; Bellucci et al.，2003；Turkington et al.，2008；Wexler and Bell，2005）。
对TRS治疗有效的生物学方法的需要仍然不明确。然而，各种联合治疗的获益，基于当下最多中度有效的证据，我们都知道可能治疗方法对这些患者人群都没有效果。因此，即使是中度的的获益，可能对这些患者来说也很重要。
为了更有效的使用当前的证据，我们需要特定的工作人员，去预测特定的治疗方法，这样可以在未来建立有效的个体化医疗（Miyamoto et al.，2012）。
9.结论
氯氮平仍然是TRS治疗的药物。已经有令人信服的证据证明了，生物学治疗与氯氮平的联合使用治疗策略（Sommer et al.，2012a）。早期的rTMS和tDCS研究已经指出，精神分裂症VAH症状或者阴性症状有短期改善。
然而，我们需要更多的研究，来确定这些治疗的长期效果和不良反应。考虑到我们还没有很好的了解TRS的病理学因素，今后的工作是致力于研究它潜在的病理生理学，并且发展更好的更有效的治疗方法。
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