精神分裂症病因不明，有关神经生化基础的研究主要集中在多巴胺和谷氨酸系统。近日，来自英国伦敦国王学院的精神病学、心理学和神经科学研究所的 McCutcheon 等对多巴胺和谷氨酸系统与精神分裂症的关系进行了综述，文章发表在 World Psychiatry。文章基于两系统从间接证据（表 1）、影像学发现（表 2）、生物学影响等方面进行回顾，对遗传和环境的危险因素进行了强调，讨论了两个系统如何相互作用，对精神分裂症的新疗法指出了方向。
表 1 精神分裂症中多巴胺和谷氨酸系统功能障碍的间接证据
NMDA：N-甲基-D-天门冬氨酸，DOPAC：3、4-二羟基苯基乙酸，HVA：高香草酸，EAAT：兴奋性氨基酸转运蛋白
表 2 精神分裂症中多巴胺、谷氨酸系统的影像学研究
DAT：多巴胺转运蛋白，VMAT：囊泡单胺转运蛋白，Glx：谷氨酸+谷氨酰胺
精神分裂症是一种复杂疾病的认识已经深入人心。多巴胺与谷氨酸系统功能紊乱对机体的生物学影响作为病理基础，遗传和环境的作用则作为「负重」对发病有着增强作用。全基因组关联研究已将 100 多个风险位点与精神分裂症相关联，但仅一个基因座与多巴胺 D2 受体有关，许多与谷氨酸能突触的发生和维持基因有关。故精神分裂症有关的遗传因素可能间接影响多巴胺系统，谷氨酸系统紊乱则是病理生理的基本组成部分，似乎多巴胺能功能障碍更发生在其他系统异常的下游，包括谷氨酸系统。急性心理应激、移徙、儿童期创伤、大麻滥用等都是精神分裂症的危险因素。如急性应激会增加谷氨酸皮质激素水平，在大麻使用者皮质和皮质下区域的谷氨酸水平降低。
两个系统的功能紊乱都对精神分裂症的病理生理发挥了作用，二者是如何相互作用的？有理论提出，皮质 GABA 中间神经元上有缺陷的 NMDA 受体会导致谷氨酸能投射到大脑的抑制作用不足。反过来，这可能会过度刺激中间多巴胺神经元。为了说明皮层多巴胺缺乏，也有人提出谷氨酸能过度活动可能会刺激腹侧被盖区的 GABA 中间神经元，从而过度抑制中皮层投射神经元。谷氨酸和多巴胺之间的关系可能是双向的。已有临床前研究表明经基因改造的小鼠多巴胺能信号升高而丘脑皮质神经元的谷氨酸能信号受阻。
抗精神病药是精神分裂症大多数患者阳性症状的有效治疗方法，但即使经过系统治疗，仍有约三分之一患者的阳性症状持续存在。因此，新的治疗手段需进一步探索。首先，针对多巴胺系统的新疗法可以通过上游回路间接调节。由于谷氨酸信号有调节多巴胺神经传递的潜力，GABA 能神经元的功能降低有助于多巴胺神经元的抑制，有人就提出α5 选择性 GABA 激动剂治疗精神分裂症。尽管神经成像和临床前工作提供了概念上的支持，但对患者的疗效待证明。其次，还可以干预突触后受体。D2 受体的刺激抑制了环磷酸腺苷（cAMP）的产生，而磷酸二酯酶抑制剂则通过阻止 cAMP 分解产生相反作用。故磷酸二酯酶抑制剂可能具有阻断过量 D2 信号传导的下游效应的潜力，对增强皮质 D1 信号传导有潜在益处。这些化合物的临床试验尚未成功，仍有待测试。
针对谷氨酸系统调节的治疗也可分为两种。一、增强 NMDA 信号传导：调节甘氨酸或 D-丝氨酸与 GluN1 亚基上的甘氨酸调节位点增加 GluN2 亚基与谷氨酸结合。甘氨酸调节位点的激动剂在临床前研究中中能减弱 NMDA 拮抗剂的致精神作用，临床试验荟萃分析认为 D-丝氨酸可治疗阴性症状，临床试验结果并不乐观。由于甘氨酸和其他一些辅助激动剂对血脑屏障的渗透不良，不足以发挥临床效果，为此有良好的血脑屏障渗透性的 I 型甘氨酸转运蛋白抑制剂 Bitopertin 提上试验日程，尽管早期临床试验中结果令人鼓舞，但后来的试验并未成功，目前仍有 I 型甘氨酸转运蛋白抑制剂待临床试验。
二、降低突触谷氨酸水平：代谢型谷氨酸 2 受体（mGluR2）的正构构调节剂可有效减少氯胺酮引起的认知障碍，但临床试验的有效性不一致；利鲁唑还通过多种机制降低了突触谷氨酸的水平，初步试验发现它可有效治疗精神分裂症的不良症状；拉莫三嗪可通过抑制离子通道来抑制谷氨酸的释放，减弱氯胺酮的拟精神活性，已显示出对氯氮平耐药的精神分裂症的辅助药物疗效，但研究规模小且结果不一致。尽管已经研究了多种谷氨酸调节剂，但没有一种具有明确的临床疗效。基于神经影像学的研究，对治疗敏感的精神分裂症可能与多巴胺能功能障碍有关，而对于那些与精神分裂症没有反应的精神分裂症患者，谷氨酸能异常的可能性更大。因此，临床试验失败的原因之一可能是谷氨酸调节疗法仅对亚组患者有益。
我们对大脑的检测技术手段仍不够准确，如无法在体内准确探测受体和突触谷氨酸水平。基于目前的科技水平，我们无法充分认识多巴胺与谷氨酸系统在精神分裂症发生发展中的作用，尽管如此，多巴胺和谷氨酸假说仍然具有强大的影响力和相关性，随着人类对大脑认识的不断增加，针对这两个系统开发的新疗法仍具有极大的潜力和前景。
