抗抑郁药物的疗效一直不甚理想，通过 STAR*D （抑郁症的序贯治疗研究）的研究结果提示，使用西酞普兰单药治疗的临床痊愈率为46.8%。即使患者进入下一阶段的治疗，如换药、联合其他药物或心理治疗，其完全缓解率为67%，也就是，临床上大概有1/3的抑郁症患者无法缓解。
对于难治性抑郁症患者，一般而言其定义为，经过2种或多种抗抑郁药物足量疗程治疗后，HAMD-17（17项汉密尔顿抑郁评定量表）减分率 < 20%。但在研究中，其定义非常模糊，涉及到多种治疗方式和治疗时长。由于标准的不统一，导致很难估算难治性抑郁症患者的比例，以及确定其危险因素。
针对此情况，来自丹麦比斯伯格和弗莱德里克堡医院的Gronemann博士等人进行了一项研究，其结果发表于近期的 J Clin Psychiatry 杂志上。
研究纳入了1996年至2014年间，在丹麦因抑郁症首次住院的患者。其难治性抑郁症的定义为，入组后1年内，第二次换用另外一种治疗。并纳入了年龄，抑郁症亚型等临床因素作为变量，来预测难治性抑郁症的发生。
研究结果提示，在患者入组一年期间，有14%的患者第二次换用了抗抑郁治疗，即为难治性抑郁症比例为14%。当使用其他常见的难治性抑郁症的定义标准后，其难治性抑郁症患者的比例为13%-31%。使用 Cox 回归分析之后发现，抑郁症患者进展为难治性抑郁症的高危因素为抑郁症状严重和复发型抑郁症，这一结果也与临床印象一致。
为了使得研究结果更为一致，研究还使用了其他的难治性抑郁症定义标准，来评估这些因素是否真的与难治性抑郁症结局相关。结果提示，换用其他的难治性抑郁症定义标准，抑郁症的严重程度和复发能预测患者是否进展为难治性抑郁症。
这一结果提示临床医生，在接诊抑郁症状水平高，复发的抑郁症患者，再使用抗抑郁药物时一定要做到足量足疗程。
若患者对抗抑郁药物的疗效不好时，首先要重新评估其抑郁症的诊断是否正确；其次患者是否伴有其他的症状，如精神病性症状和焦虑症状；然后是患者的依从性如何，是否按时按量服药？；最后，就是换药和联合其他药物对患者进行进一步的干预。
