除了作为全身麻醉剂以外，一些小样本临床试验发现，低于麻醉剂量的氯胺酮对难治性抑郁症具有短效抗抑郁效果。
由于难治性抑郁症的治疗尚无较大进展，2012 年以来，各医院未经批准使用氯胺酮治疗精神障碍的现象日益加剧。然而重复使用氯胺酮会产生诸多不良反应，如认知损害、幻想症和间质性膀胱炎等，因此其对难治性抑郁症的治疗还存在很大争议。目前氯胺酮治疗难治性心境障碍的临床研究还仅限于短期治疗结果（≤ 1 个月），长期治疗和安全问题相关证据尚且缺乏。
2014 年 10 月开始，耶鲁大学的 Wilkinson 博士等研究者对氯胺酮输液治疗严重和难治性心境障碍患者进行了长达 29 个月等研究，受试者为 54 位被诊断为抑郁症（44 名）、双相情感障碍（6 名）、情感分裂性精神障碍（3 名）和紧张症（1 名）的耶鲁精神病医院患者，其间接受了至少一次氯胺酮输液治疗，直至 2017 年 2 月总共输液 518 次。
患者需在每次随访和每次输液 24 小时后填写抑郁症状快速自评量表（QIDS-SR），输液后 40 分钟后填写临床医师用药解离状态量表（CADSS），以及在每次治疗前的随访中填写蒙哥马利抑郁量表（MADRS）追踪疗效。同时，研究者对患者的生命体征和认知功能都进行了监测和评估。研究结果于 2018 年 7 月发表在 J Clin Psychiatry。
结果表明，接受 4 次重复输液的 44 位抑郁症患者中 45.5% 对药物有反应，27.3% 在第四次输液结束后病情得到恢复，其余 14 名患者在 14 至 126 周内接受了总共 351 次长期治疗，没有证据表明产生了认知损害、幻想倾向增加或膀胱炎症状。
其中一名患者出现快速抗药反应，还有一名电休克疗法反复住院治疗无效的 16 岁抑郁症患者，在接受 4 次氯胺酮输液之后症状缓解（MADRS 分值为 4），将治疗频率逐渐降低为每两周一次后，他的 MADRS 值上升到了 28 分，显示出症状恶化。随后重新给予一周两次的额外输液并没有使他好转。
有两名患者在复发之后产生了自杀倾向并长期住院随访，在重新接受一周两次的氯胺酮后仍有恢复的表现。其余患者在两年多随访中有 7 名复发（抑郁分值相对于基线值恢复<25%），再次使用氯胺酮治疗都有效。
研究者认为，患者对氯胺酮耐受良好，尽管反应率和缓解率相比另一些研究方案低，但长期使用不良反应少，为氯胺酮长期使用的可行性和安全性提供了依据。研究局限性在于样本量小，种族异质性大，因而更多大样本量氯胺酮短/长效治疗难治性心境障碍还有待更多临床研究。
