抑郁症（MDD）是一种高致残率的常见精神疾病，在美国，MDD 的终身患病率可达 20%。MDD 可严重损害患者的社会功能，并可增加其自杀以及其他并发症或后遗症（如相关心血管疾病、2 型糖尿病及肥胖）的发生率。现有可供选择的抗抑郁疗法在具体临床施用上有很大的限制性，等待收效往往需要较长时间、经多疗程药物治疗后患者缓解率仍不可观等缺点使得目前临床 MDD 的治疗状况并不使人满意。
既往对心境障碍的病理生理学研究已经初步揭示该类精神疾病的发病机制，谷氨酸能传递功能的异常以及突触、树突结构的病理性萎缩使得神经回路调节情绪行为的功能损害是其发病的最主要结构学基础。有若干项研究已就 N-甲基-D-天（门）冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（如氯胺酮）的抗抑郁疗效进行了评估，结果提示有良好收效，但氯胺酮注射液需要静脉给药，一定程度上降低了其在门诊患者的适用性。
艾司氯胺酮是氯胺酮的 S-对映体，其对 NMDA 受体的亲和力要高于相应的 R-对映体，一些研究结果显示，MDD 患者经艾司氯胺酮鼻内制剂治疗后病情有快速缓解。基于这一特点，艾司氯胺酮鼻内制剂或是治疗难治性抑郁（TRD）的最佳选择。
为了进一步评估艾司氯胺酮鼻内制剂治疗 TRD 的疗效和安全性，来自美国新泽西州泰特斯维尔詹森研发公司（Janssen Research & Development，LLC）的 Daly 博士做了一项双盲随机对照试验，研究成果发表在 2017 年 12 月的 JAMA Psychiatry 中。
研究办法
研究于 2014 年 1 月 28 日至 2015 年 9 月 25 日在多家门诊转诊中心开展，主要包括以下四个阶段：样本筛入；双盲治疗研究阶段（于试验第 1 天至第 15 天进行，包括两个为期一周的子阶段）；选择性的开放标签治疗研究阶段；治疗后随访（为期 8 周）。共有 67 名符合《精神疾病的诊断和统计手册》（DSM-IV-TR）对于 MDD 诊断且至少对两种抗抑郁剂无反应的被试完成研究全部过程，研究使用意向性分析的方法对被试数据进行分析处理。
在双盲研究阶段的第一个子阶段，研究纳入的 67 名被试被随机分为四组：安慰剂组（n = 33）；艾司氯胺酮 28 mg 治疗组（n = 11）；56 mg 治疗组（n = 11）；84 mg 治疗组（n = 12），在该子阶段，治疗组用药频率为 2 次/周，在一周后第一个子阶段结束时使用 16 项抑郁症快速评估量表对患者抑郁状况进行评估。
根据评估结果，28 位存在中度至重度抑郁症状的患者被随机分入艾司氯胺酮鼻内制剂 28 mg 治疗组、56 mg 治疗组、84 mg 治疗组及安慰剂组，其中，症状轻度或无症状的患者继续接受安慰剂治疗，由此进入第二个子阶段。在开放标签治疗阶段首日（试验第 15 日），给予被试艾司氯胺酮 56 mg，后期剂量可根据调查员评判进行灵活调整，给药频次在最初两周设定为 2 次/周，后三周 1 次/周，此后 1 次/2 周。全程使用蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）对患者抑郁症状进行监控。
收效情况
共有 67 名被试（女性 38 名，平均年龄 44.7，标准差 10.0）被纳入最终的疗效和安全性分析。各组相较于安慰剂组的 MADRS 得分变化情况（最小均方值 [标准误]）介绍如下，28 mg 治疗组：-4.2[2.09]，P = 0.02；56 mg 治疗组：-6.3[2.07]，P = 0.001；84 mg 治疗组：-9.0[2.13]，P＜0.001，呈现显著的上升型量效曲线模式（P＜0.001）。
由上述数据明显可见，三组不同剂量的艾司氯胺酮鼻内制剂治疗组相较于安慰剂组，相应的 MADRS 得分改善情况十分显著，其中以 56 mg 治疗组及 84 mg 治疗组最为显著。抑郁症状的持续改善在给药频次持续减少的开放标签阶段仍明显可见（-7.2[1.84]）。
安全性情况
对于患者药物不良反应发生的观察显示，双盲治疗阶段接受艾司氯胺酮治疗的 56 人中 3 人（5%）、安慰剂组 0 人及开放标签治疗阶段 57 人中 1 人（2%）出现了相应的药物不良反应致被迫停药（晕厥、头痛、解离综合征和异位妊娠各 1 例），无死亡病例出现。
在开放标签阶段，57 名被试中，超过 10% 的被试出现了不良反应，与双盲治疗阶段发生的不良反应类似，在该阶段各类不良反应类型及发生率罗列如下：头晕（22[39%]）；味觉障碍（13[23%]）；恶心（9[16%]）；头痛（8[14%]）；镇静（6[11%]）。57 名被试中，14 名（25%）主诉有短暂的分离症状出现。总体上，发生在用药期间的多数不良反应多为一过性，严重程度也多在轻度到中度之间。
研究还发现，多数接受艾司氯胺酮治疗的患者在首剂使用当天出现了一过性的血压升高（最大平均变化为：收缩压 19.0 mmHg；舒张压：10.3 mmHg）以及心率加快（最大平均变化为：9.4bpm），血压峰值多出现在使用药物 10 或 40 分钟后（收缩压：199 mmHg；舒张压：115 mmHg）。艾司氯胺酮对头晕和恶心两类不良反应的调节见明显量效关系，对心率加快或其他不良反应的调节未见明显的量效关系。
临床提示
该研究结果发现，艾司氯胺酮鼻内制剂可有效治疗 TRD，其作用迅速且在较小剂量维持下仍可保持 2 个月以上的满意收效。文章报告出的相关不良反应往往程度较轻，提示艾司氯胺酮安全性尚可，该二期药物试验结果支持艾司氯胺酮更大规模样本的效益风险评估研究。
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