难治性抑郁症的定义是，在经过 2 种或多种抗抑郁药物足量足疗程治疗后，汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）减分率<20%。
在诊断患者为难治性抑郁的适合，需要问自己以下问题：
抑郁症的诊断是否正确？
患者是否伴有精神病性的症状？
患者的依从性如何？
患者是否得到了恰当的治疗，包括剂量和疗程？
药物使用方式是否合适？
不良反应是否影响达到有效治疗剂量？
是否存在影响疗效的躯体疾病以及精神障碍？
治疗结果如何评价的？
只有全面考虑了以上情况之后，才能对难治性抑郁做出正确的诊断。
药物治疗
1. 继续强化治疗
若患者对一种抗抑郁药物的疗效应答不充分时，首先要做的既不是加药，也不是换药，而是重新评估诊断，抑郁症的诊断是正确的吗？患者会不会是双相障碍？等等，患者是不是还伴有其他躯体疾病？药物的剂量到位了吗？
要是患者出现部分反应，可以考虑延长抗抑郁药物的使用时间，尤其是对于具有人格障碍和心理上存在显著应激的患者。
要是患者的抗抑郁药物没有达到足量，毫无疑问，需要具体结合患者的实际情况（如患者的年龄、是否伴有其他躯体疾病等等），再将增加剂量，抗抑郁药物再用 4 周。
2. 换药
若是患者对最佳或足量药物治疗还是无效的话，那么则需要换药。一般换用另外一种非 MAOI 类的患药物，可以使作用机制相同的不同药物，也可以是具有双重抗抑郁作用的药物（如 SNRI），但遗憾的是，两种换药策略暂时并没有十分可靠的证据来支持其能改善疗效。
当然，要是患者过了充分的清洗期，也可以选择 MAOI。
3. 联合用药
联用抗抑郁药物：对于 SSRI 治疗无效的患者，可以考虑加用安非他酮，这是一种比较常见的联用方案；另外一种常用的联用方案则为米氮平+SSRI/米氮平+文拉法辛。需要注意的是，别联用 MAOI 类抗抑郁药！别联用 MAOI 类抗抑郁药！别联用 MAOI 类抗抑郁药！（重要的事情说多少遍都不算多）
联用锂盐：作为一种心境稳定剂，锂盐也是经常联用的，在抗抑郁药物的增效剂里面算研究得比较多的，其效果也得到了明确的肯定。要是联用了 3-4 周还没有效果，就需要重新调整方案了。
联用甲状腺激素 T3：作为大型抑郁症研究的 STAR*D（抑郁症序贯治疗研究），其中有一项随机对照研究，就将甲状腺激素 T3 和锂盐的增效作用进行了比较，其结果为两者疗效较为一致。若联用较高剂量（50 ug/d）的甲状腺激素仍无效，则需要重新调整用药方案了。
联用第二代抗精神病药物：对于 2 种或多种抗抑郁治疗无效的患者，毫无疑问，需要联用第二代抗精神病药，可以显著改善患者的有效率和缓解率，这一联用方案也得到了大量研究证据的支持。需要注意的是，作为抗抑郁药物的增效剂的时候，需要减少第二代抗精神病药物的用量。
联用镇静催眠、抗焦虑药物：尤其是适合存在持续失眠和严重焦虑的患者。
联合心理治疗
越多越多的证据提示，药物和心理治疗联合使用，其疗效优于药物或心理治疗的单一治疗，常用的方法包括支持性心理治疗，认知行为疗法和人际关系治疗。
联合物理治疗
对于抗抑郁药物效果不佳的患者，ECT 可能是最有效的治疗形式，尤其是对于那些抗抑郁药物疗效欠佳、不能耐受或存在严重自杀风险的患者。此外，还有其他的物理治疗方式可以选择，如深部脑刺激（DBS）、迷走神经刺激（VNS），但是国内开展的远不如 ECT 那么多。
