尽管近几十年来各种治疗策略不断发展，但治疗难治性抑郁症仍是临床中的难题，据估计，高达 20% 的抑郁患者在治疗 2 年内无法康复，10% 的患者尽管接受了许多抗抑郁治疗，但仍有持续症状，大多情况下，难治性抑郁症被定义为当使用至少两者具有不同作用机制的抗抑郁药进行治疗，并在足够长的时间内以足够的剂量使用而症状未被改善的患者。
抗抑郁药的不良反应的几个神经生物学相关因素已经被假设
1、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴负反馈已经在难治性抑郁症得到证实 Cowen 2010；McAllister Williams et al。1998 年）。
2、炎症过程的失调在抑郁症的发病机制起着重要的作用，包括 IL-1、IL-2、IL-6、INF-γ、TNF-α 的增加，过度刺激 HPA 轴 Song and Leonard 2000；Maes et al。1993 年；Raison 等人。2006 年）。这种非稳态负荷导致色氨酸代谢途径激活，5-HT 生成减少，从而导致疾病进展（Ferensztajn 和 Rybakowski 2012；Ferensztajn 等人。2014 年；Quan 和 Banks 2007 年）。
3、高水平的促炎细胞因子已经被证明可以预测抑郁症的治疗抵抗评估，因为炎症可以构成影响情绪的单胺类调节的独立途径（Carvalho 2013）。
根据欧洲抗抑郁研究小组（GSRD）的多中心研究，甲状腺功能异常，特别是甲状腺功能减退，与抑郁症的严重程度和抑郁症的心理特征有关：1、抗精神病药物、情绪稳定剂联合可增强效果（Fugger 等人。2018 年）。2、在难治性抑郁症中，观察到多巴胺功能地下，表现为更严重的无汗症（Dunlop 和 Nemeroff 2007；Sternat et a.2018）。使用多巴胺激动剂可导致显著的临床改善（Cusin 等人。2013 年；Pae 2014 年）。此外，低水平多巴胺相关无汗症的抑郁障碍可能是难治性抑郁症的预测因素（Sternat et a.2018）。
昼夜节律紊乱是指觉醒状态和睡眠时间不稳定，晚上和夜间光线下的暴露，导致血多人的昼夜节律紊乱-生物钟和外部因素之间的不同步（Zeitgebers）（Albrecht 2012）。且昼夜节律紊乱可能构成病因、前驱症状或情感障碍本身的症状。本文旨在探讨难治性抑郁症的神经生物学特征，探讨睡眠提前（SPA）与完全睡眠剥夺（TSD）后改善的相关因素，以提高药物的治疗效果。
治疗设计
入院时对药物治疗进行改进，TSD 合并 SPA 前住院时间为 10～30d，在睡眠剥夺前一天晚上，患者没有接受可能导致睡眠的药物治疗，在治疗期间，给药时间调整为活动和睡眠时间，本研究中，实施了按此 TSD（35 h）和 SPA（5、3 和 1 小时）
在 TSD 期间和在 SPA 期间醒来后的患者在一间由护士的监督下的房间，他们可以看书、玩游戏、看电视、使用笔记本电脑等活动，并建议保持睡眠和觉醒周期（晚上 10 点到早晨 6 点的睡眠时间）
研究过程显示
对 43 例患者进行 TSD+SPA 试验，其中 1 例（2.3%）出现躁狂症状，有 18 例（42.9%）出现临床反应，12 例（28.6%）缓解，2 例（4.7%）在 TSD 后的最初 24 h 内抑郁症状严重程度减轻 50% 以上，完成研究的患者组 HDRS 的标准平均为 21.8±5.0（n = 42）。HDRS 的最终平均结果明显低于标准水平（13±8.3，p<0.001）。
结论
1、本研究表明，TSD+SPA 对难治性抑郁症的药物治疗有促进作用，43 名受试者中 42 名（98%）完成了研究，其中 1 名患者在 TSD 后的第一天出现躁狂症状。42 人中 18 人（42.9%）有临床反应，其中 12 人缓解（28.6%）。没有发现严重的副作用。有临床反应的患者发病较晚，病情缓解的患者病程明显缩短。这与欧洲抗抑郁研究小组（Bartova 等人）最近的论文中给出的数据一致。2019 年）。
2、抑郁症严重程度的降低不依赖于性别、诊断或药物的治疗，睡眠剥夺的有效性为 45～50%；
3、对于难治性抑郁症，使用 TSD+SPA，有临床改善的患者皮质醇水平较低；
4、本研究中，睡眠剥夺后第 1d 的促甲状腺素水平与 HDRS 评分呈反比，这可能表明抑郁症状的严重程度与刺激 HPT 轴的能力减低有关，但在试验当中，TSH 均未观察到显著变化；对于甲状腺激素 fT3、fT4，在睡眠剥夺后的第一天，两种激素的浓度都有所下降，而在 14d 后，这两种激素的浓度都显著下降；
5、多巴胺活性在 TSD+SPA 治疗难治性抑郁症中起一定的作用，TSD+SPA 可被视为一种快速、安全地提高药物治疗难治性抑郁症疗效的增强方法。
