精神分裂症是常见，且病因未明的精神疾病，病程迁延，致残率高，给社会及患者家庭带来沉重的负担。临床上主要应用抗精神病药物治疗。难治性精神分裂症指对一线抗精神病药物 (即一种或多种非典型或典型的非氯氮平抗精神病药物) 表现反应较差，约占精神分裂症患者的 30%。
与大多数其他抗精神病药物相比，氯氮平（CLZ）对多巴胺 D2 受体的亲和力较低，据研究显示对大约 30% 到 60% 的难治性精神分裂症患者有效。这表明 CLZ 对难治性精神分裂症的临床疗效可能涉及到多巴胺以外的机制。尽管如此，仍然有一些患者对 CLZ 没有反应，这部分患者被定义为超治疗抵抗型精神分裂症 (URS)。与 URS 相关的病理生理机制可能与对 CLZ 有反应的患者不同，但具体的机制仍不明晰。
越来越多的证据表明，精神分裂症患者存在皮层下脑区的神经解剖学受损。然而，目前对于难治性精神分裂症患者的结构特征的研究并不多。来自加拿大多伦多成瘾和精神健康中心 (CAMH) 的研究者 Julia Kim 等对此类患者的结构特征进行了研究，近期发表在 Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 上。
这项研究的目的是比较受试者之间皮层下脑区和海马体积的差异，共纳入了如下 4 组受试者：(1) 对一线抗精神病药物和氯氮平 均无反应的治疗耐药患者（URS），(2) 对一线抗精神病药物无反应但对氯氮平有反应的治疗耐药患者 (CLZ-RESP)，(3) 对一线抗精神病药物有反应的 (FL-RESP)，以及 (4) 健康对照 (HC)。
该研究共获取了 103 名受试者 (27 名 URS，29 名 CLZ-RESP，21 名 FL-RESP 和 26 名 HCS) 的 T1 加权图像，通过数据分析比较了受试者的纹状体、丘脑、苍白球、杏仁核和海马体积的组间差异。随后选取纹状体和丘脑进行了进一步分析，采用多元回归分析来检验皮质下脑区和海马体积与人口学和临床特征之间的关系。
结果显示 FL-RESP 组与 URS 组相比，纹状体和苍白球体积增大。与 HCs 相比，FL-RESP 组的连合后壳核和苍白球体积较大。与 HC 组相比，URS 组丘脑体积减小。URS 组和 CLZ-RESP 组之间皮质下脑区或海马体积无显著差异。结构体积的差异与症状严重程度无明显相关。
该研究提示难治性精神分裂症和一线抗精神病药物应答者皮质下脑区的结构体积改变不同。然而，皮质下结构受损到底是难治性精神分裂症的一个明显的病理生理标志，还是抗精神病药物暴露的结果，仍有待进一步研究探讨。
