先来做道题吧：SSRI 类药物的停药反应有何时间特点?（单选题，答案见文末）
A. 停药后立刻出现，2-3 周内缓解
B. 停药后 1-10 天内出现，只有重新服药才能缓解
C. 停药后 1-10 天内出现，2-3 周内缓解
D. 停药后立刻出现，6 个月至 1 年内缓解
SSRI 类药物是目前最常用的抗抑郁药物，并且为治疗抑郁症的一线药物。临床医生在面对患者停药问题时，往往采取逐渐减少药量的方式来预防停药反应的发生。那么，停药反应究竟有哪些特点？又该如何鉴别停药反应与抑郁复发？有哪些具体措施可以预防 SSRI 停药反应？本文将逐一解答这些问题。
什么是 SSRI 类药物停药反应？
和旧抗抑郁药、抗精神病药物类似，SSRI 类药物停药后，也会很快出现一系列身心症状。早年，Stoukides 等人在一位服用氟西汀六个月的男性身上注意到 SSRI 类药物存在停药反应，包含 急性肌张力障碍、高血压、心动过速、多汗和肢端肌张力增高。随后，Bloch 等人发现两个服用帕罗西汀治疗口吃的健康男性在停药后出现轻躁狂症状。相似的情况也存在于服用艾司西酞普兰的患者。学者们还发现，半衰期较短的 SSRI 药物如舍曲林和帕罗西汀更易出现停药反应。
因此，人们将 SSRI 停药综合征定义为 停用 SSRI 数日到数周内造成严重障碍且不由其他原因（如全身疾病或共病）引发的急性躯体或精神症状。
此外，止痛药曲马多和 SNRI 类药物也能引起相似的停药反应（如精神错乱、混乱、焦虑/紧张，肢端刺痛或麻木）。
SSRI 停药反应的发生率是多少？
由于临床上难以对患者的停药反应进行严格随访及记录，发生率难以确定。Price 等人认为发生率在 0.002‰（氟西汀）到 0.3‰（帕罗西汀）之间，而 Fava 等人认为突然停药后的停药反应发生率有 40%。在 SSRI 类药物中，相比舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰和氟西汀，帕罗西汀停药反应发生率最高。尽管氟西汀的停药反应较轻，但也存在突然停药后患者出现谵妄的病例。
SSRI 停药反应的症状有哪些？
SSRI 停药反应的症状可速记为 「FINISH」：流感样症状（Flu-like symptoms），失眠（Insomnia），恶心（Nausea），失衡（Imbalance），感觉障碍（Sensory disturbances），反应过度（Hyperarousal，如焦虑/易激惹）。
但是，60% 的患者症状并不典型，症状严重程度也大不相同，可累及单个或多个器官。
停药反应需做哪些鉴别诊断？
首先，不应除外全身性疾病，如病毒或细菌引起的呼吸道及肠道感染、食源性疾病、季节性或其他因素引起的过敏、中风或其他神经症状。此外，要注意患者的共病情况、患者是否同时在调整其他药物的用量。
关注症状发生的时间有助于鉴别停药反应，SSRI 类药物的停药反应一般发生在停药后数天到一周内。
停药反应的病理生理学机制是怎样的？
临床前研究发现，长期而非短期的 SSRI 药物使用与血清素自受体和转运蛋白下调有关，这种下调在停药后可持续数周。自受体与转运蛋白的量在体内 SSRI 浓度改变后需要几周进行调节，这或许解释了为何 1-2 周短期服用 SSRI 后停药不会产生停药反应。
重新服用 SSRI 药物能快速解决停药症状，剂量减少导致停药症状时增加剂量便可使之缓解，这两个现象是支持该药理机制的强有力证据。该机制也得到了动物研究的支持，给长期服用 SSRI 的动物停用药物后，它们的血清素周转增加、细胞外血清素水平降低、动物听觉惊跳反射加强，提示血清素水平降低可引起焦虑样停药反应。
此外，停药反应部分也与谷氨酸神经转运增加有关，应用 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂可纠正。也有人认为 SSRI 停药反应与多巴胺神经传递及下丘脑-垂体-肾上腺轴有关。
SSRI 停药反应何时出现，持续多长时间？
停药反应一般在停药或大量减药后 1-10 天内出现。对于帕罗西汀，数天的漏药也会导致停药反应。停药反应一般在 2-3 周内持续缓解。服用另一种 SSRI 或重新服用原药物可使停药反应在 2-3 天内缓解。不过也存在停药反应持续一年尚未缓解的病例。
哪些患者属于停药反应高风险人群？
1. 突然停药或大量减药的患者属于高风险人群。
2. 服用至少 4-6 周 SSRI 药物的患者属于高风险人群，而因经前综合征仅服用 2 周的患者与对照组相比没有明显的停药反应。
3. 服用半衰期短的 SSRI 如帕罗西汀的患者属于高风险人群。
4. 患病年龄早、共病焦虑障碍、有停药反应病史的患者属于高风险人群。
用药时间长短（超过 4-6 周后）、减药速度等目前未见明显影响。
如何区分停药反应与抑郁复发？
症状类型和 出现时间是最具鉴别力的区分方式。
一些患者在停药后，抑郁会以相同的症状或更严重的症状复发。复发有时出现很快（数小时或数天），与反跳效应类似，重新服用 SSRI 后缓解。而有时呈现隐匿复发，前后发病之间存在数周至数月的缓解期或痊愈期。复发可出现于停药后不出现停药反应的患者。而停药反应则出现于停药后 1-10 天内。
停药反应影响全身多个器官，而抑郁则围绕着抑郁症状，如情绪低落、快感缺乏、睡眠障碍、体重胃口改变、专注力下降、难以下决断、疲劳或缺乏能量、悲观主义、过分自罪、精神运动激越或阻滞、自杀意念。
此外，停药反应在重新服药后很快缓解，而抑郁的复发可能需要数周至更长时间的治疗。
如何预防及应对 SSRI 停药反应？
预防停药反应首先要对患者做好宣教，说明遵医嘱坚持服药的必要性和重要性。并告知漏药数日可导致的停药症状，尤其是服用帕罗西汀的患者。
为药物应答效果不好、不应答、快速抗药反应、无法忍受副作用的患者更换药物时，可使用以下策略将停药反应减到最小：1）将正在使用的 SSRI 药物剂量增大到可忍受的最大用量；2）更换成另一种 SSRI 或 SNRI；3）更换成非血清素类药物（如安非他酮）时，使用氟西汀作为桥梁；4）在 SSRI 的使用中增加不典型抗精神病药物、锂盐、丁螺环酮或碘塞罗宁；5）增加精神疗法、光照疗法或运动；6）考虑增加治疗抑郁的疗法如重复经颅磁刺激，迷走神经刺激术，电休克疗法，静注氯胺酮等。而对于多次复发、难治性或共病其他精神疾病的抑郁症患者，推荐进行长期的终身治疗。
治疗停药反应需根据停药结果采取不同应对策略，具体见下图。
当患者无需重新服用 SSRI 药物时也可进行对症治疗，对症治疗可有效缓解症状的严重程度，如针对急性及张力障碍服用抗组胺药物，应用苯二氮卓类药物抗焦虑和易激惹，服用抗精神病药物治疗幻觉。
（选择题正确答案为 C. 停药后 1-10 天内出现，2-3 周内缓解。你答对了吗？）
