大脑海马萎缩是精神分裂症的一个明显症状，并与精神分裂症诊治疗效不佳有很大关联，而长时间缺乏治疗干预同样也会导致治疗后疗效不佳，但目前人们对于这方面的生理机制尚不了解。从生理上来说，皮质醇水平增高、炎症、氧化应激、神经营养因子减少、谷氨酸兴奋性毒性作用与精神病性障碍早期有一定关联，并且在精神病性障碍未经治疗的时间长度（duration of untreated psychosis，DUP）和大脑海马萎缩之间有介导作用，而这方面的纵向研究也是缺失的。已有研究发现，抗精神病治疗可以减弱 DUP 与疗效的负性关系。由此可见，治疗早期脑容量的减少程度反映的究竟是疾病的影响还是药物的影响，抑或两者同时作用的影响，目前还未明确。
来自纽约大学朗格尼医学中心的 Donald C 博士等人为验证大脑海马萎缩是否会在抗精神病治疗开始的前 8 周出现，并考察 DUP 在其中起到的作用，以及分子生物标志物对大脑海马萎缩和 DUP 的相关性，于 2013 年 3 月至 2014 年 10 月，在上海市精神卫生中心进行了纵向研究。研究者将 71 位 16-40 岁尚未用药治疗的非情感性初发精神病性障碍（first-episode psychosis，FEP）患者作为实验组，诊断标准为 DSM-IV-TR，以及 73 位性别年龄匹配的正常人作为对照组，并在 8 周后对 31 位 FEP 患者和 32 位对照组参与者进行重新评估。其中 FEP 患者都根据标准临床指南使用第二代抗精神病药物进行治疗。研究结果于 2018 年 2 月 21 日发表在 JAMA Psychiatry 杂志上。
研究在精神方面的测试使用简明精神病评定量表（BPRS）。在分子生物标志物的研究中，研究者分别于早中晚采集空腹血液和唾液样本，检测了炎性标志物（C 反应蛋白，IL-1B，IL-8，TNF，IFN-γ），氧化应激反应物（硫氧还蛋白，S100B），兴奋性毒性有关物质（谷氨酸盐，天冬氨酸盐，同型半胱氨酸），脑源性神经营养因子（BDNF），压力水平（唾液皮质醇），线粒体损伤程度（乳酸），以及与这些物质的作用通路相关的 14 个 SNP 位点。
抗精神病治疗前与对照组相比，患者的海马体有明显萎缩，左侧海马体体积（LHVI）为 0.927 vs 0.9512，右侧海马体体积（RHVI）为 0.9237 vs 0.9412，随访过程中发现，LHVI 年下降率为−4.1%，RHVI 年下降率为-3.3%，DUP 与左侧海马体萎缩明显相关（r = −0.61; P = .002）。抗精神病治疗前的外周生物标志物显示，血浆天冬氨酸盐和唾液皮质醇在 FEP 患者中明显增高，其余无明显不同，且结果在随访过程中没有明显变化。统计发现，同型半胱氨酸水平和 S100B，IFN-γ，IL-8 和 TNF 相关，但与 LHVI 的变化无明显关联。此外，LHVI 基数显示与 RHVI 和 BPRS 焦虑量表分值相关，且 LHVI 的变化与 BPRS 焦虑分值和 BPRS 阴性症状量表分值呈负相关。
总体来说，在治疗开始阶段，DUP 越长则大脑海马萎缩速度越快，并且精神病性障碍症状越顽固，甚至还会对大脑结构造成危害。研究者表示，未来还需更多研究来验证这些发现，并了解这些未经治疗的精神病性症状影响大脑海马体积的分子机制，进一步证实长 DUP 与疗效不佳的关系。
