与第一代抗精神病药物相比，以氯氮平为代表的二代药物，临床证据表明发生锥体外系反应的发生率较低，同时患者耐受力普遍较好，然而，近期的研究发现，患者出现体重不明原因增加的比率逐渐增高，临床流行病学研究提示与使用的二代抗精神病药物有关，且体重增长在服用氯氮平的患者中最为显著。
目前临床上建议使用托吡酯作为联合用药方案，协助患者进行体重管理，但目前尚无研究揭示该方案可能存在的风险。
来自美国德州理工大学健康科学中心精神病学习的 Sharma 博士团队，于近期《精神病学案例报告》（Case Reports in Psychiatry）杂志上发表了一篇个案报道，汇报一例因联合用药中使用托吡酯，所导致患者出现中性粒细胞减少的不良反应。
个案详情
患者，男，23 岁美国黑人，诊断为偏执型精神分裂症，因有偏执性的宗教幻觉，伴有严重自残行为，入院治疗 15 月余。患者思维中断，寡言少语，注意力涣散，对周围事物及其漠然。实验室检查资料中，血常规、基础代谢水平、甲状腺功能均正常。尿常规提示大麻素阳性，提示患者有吸毒史。
在常规药物对患者无效的情况下，经全科会诊决定对患者使用氯氮平 200 mg/d，患者病情于服药一周后，得到一定控制，但精神病阳性症状仍存在，且出现了明显的体重增长，体重指数甚至达到 42.7，严重影响到了患者治疗的依从性。
遂增加氯氮平剂量达到 250 mg/d 维持一周，加至 300 mg/d 作为维持剂量，同时联合使用托吡酯，使用剂量为 25 mg/d 维持一周，随后两周增加至 50 mg/d，最终维持 100 mg/d 直至下次随访观察。
按此剂量组合在治疗八个月后，患者血象无任何异常，精神病阳性体征减少，且患者情绪稳定，言语能力恢复，但体重减幅仍不大，遂保持氯氮平治疗剂量不变，将托吡酯剂量增加至 200 mg/d。
此方案维持 13 天后，患者白细胞计数突降至 7000/μL，其中中性粒细胞计数达 3500/μL，并随着时间呈现逐渐下降的趋势，考虑到氯氮平所致白细胞减少症的不良反应，遂停用氯氮平，改用奥氮平 10 mg/d 联合碳酸锂作为心境稳定剂，同时将托吡酯的剂量逐渐降低，患者对奥氮平耐受，情绪稳定，未出现明显阳性症状，但截止发稿前的最近一次随访，患者血象仍无好转趋势，中性粒细胞仍较之前无提高。
个案讨论：粒细胞减少托吡酯的「锅」？
托吡酯作为一类广谱的抗癫痫新药，近期的研究显示，患者服用一个疗程后，就能显著地减轻体重，平均减幅达到 2.5%，疗效确切。对于诸如代谢综合征、高血压患者的体重管理中，已有利用该药进行干预的临床报道。对于氯氮平，其最为严重的不良反应即为白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少症。但对于单独或联合使用托吡酯得给药方案中，对中性粒细胞的影响目前尚无研究发布。
在个案发布后，研究团队通过文献复习的方式后发现，在有限的研究资料证据显示，患者在服用氯氮平并未出现粒细胞减少的情况，但在联合服用托吡酯后，就可能会发生该种不良反应，并存在一定的剂量-反应关系，在撤用托吡酯后，患者血象逐渐上升并达到正常水平。
众所周知，氯氮平经肝脏代谢酶 CYPIA2 代谢，但目前确定的是托吡酯在体内的代谢与此酶无关，其详细的机制仍需进一步的研究。
托吡酯作为一类新药，目前可作为心境稳定剂用于双相障碍的治疗，但其联合用药的不良反应目前仍缺乏切实全面的证据，在此情况下，医师应该密切留意患者血象，特别是白细胞及中性粒细胞计数，加强监测，动态观察病情。
