锥体外系症状（Extrapyramidal symptoms,EPS）是抗精神病药物使用过程中最常见的不良反应之一，不仅影响疗效，降低患者的生活质量和服药依从性，而且可以影响病情的判断，甚至危及生命。
抗精神病药阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺 D2 受体，最常引起 EPS；拟 5-羟色胺（5-HT）能抗抑郁药增加 5-HT 能，5-HT 激动黑质-纹状体通路突触前膜上的 5-HT2A 受体，抑制多巴胺释放，导致突触后膜 D2 受体激动不足，次常引起 EPS。EPS 包括药源性帕金森氏征、静坐不能和急性肌张力障碍，慢性锥体外系运动障碍是指迟发性运动障碍。
目前，对于 EPS 药代动力学背景研究甚少，德国亚琛工业大学大学 Schoretsanitis 博士等通过比哌立登治疗利培酮引发的 EPS，分析了可能的药代动力学模式。研究结果于近期发布在 International clinical psychopharmacology 杂志上。
研究者对 2293 例成人住院患者和门诊患者进行筛查，最终纳入 840 例，实验分为两组：利培酮治疗组（n = 772）、合并比哌立登治疗组（n = 68）。研究人员计算了利培酮、9-羟基利培酮（利培酮的代谢产物）、活性成分（AM[利培酮+9-羟基利培酮]）的血药浓度和剂量调整后的血药浓度（C/D），以及药物代谢产物的浓度比，并比较了组间不同药物的血药浓度。
研究人员发现，利培酮日服用剂量中值无组间差异。各实验组人口学特征无显著差异。组间利培酮、9-羟基利培酮、活性成分的血药浓度分布对比无显著差异，但合并用药组的活性成分血药浓度显著比对照组高。这种差异并没有体现在活性成分 C/D 值的对比中。所有其他的 C/D 值和 9-羟基利培酮/利培酮浓度比无统计学差异。
本实验中，针对利培酮引发的 EPS，使用抗胆碱能药物比哌立登进行治疗，并对两试验组的利培酮、9-羟基利培酮、活性成分的血药浓度进行了对比，以探寻药代动力学差异。结果发现，活性成分的血药浓度具有显著差异，在 9-羟基利培酮的血药浓度中也检测出有差异；具有 EPS 症状的患者，两个数值都比较高。
在此之前，也有很多研究对药代动力学参数和 EPS 之间的联系进行了评估，但由于研究样本和方法的异质性，研究结果尚不一致。在一项对精神分裂症患者的长期研究中，没有发现利培酮药代动力学参数和药物引起的不良反应，包括锥体外系副作用和抗胆碱能副作用之间的联系。2005 年，Riedel 等人发现 2 周后更高的血药浓度对预测 EPS 的发生起到了重要作用，尽管如此，仍未发现 EPS 和血药浓度之间的联系。
与此相反，另外一项基于使用锥体外系副反应量表的研究表明，活性成分血药浓度更高的患者，量表得分更高。在一项样本较小的临床研究中，发现帕金森症状与活性成分和活性代谢产物的血药浓度正相关。
然而，抗精神病药物对多巴胺 D2 受体的阻断超过一定阈值会引发 EPS、比哌立登组 AM 浓度的增加以及活性代谢产物（9-羟基利培酮）更高的血药浓度，所有这些发现都需要进一步的研究予以证实。利培酮和 9-羟基利培酮对 D2 受体较高的亲和力，以及比哌立登组 9-羟基利培酮和活性成分更高的血药浓度，或许可以解释 EPS 的出现以及使用抗胆碱能药物治疗的必要性。
研究者最后说道，为防止副作用发生，在合用比哌立登治疗 EPS 之前，最好检测血药浓度。治疗药物监测（TDM）可以在不影响治疗效果的前提下确定是否可以减量。
