氯氮平为难治性精神分裂症的治疗守护着最后的希望，但也可能造成难以耐受或严重的不良事件。2016 年 4 月 Journal of Clinical Psychopharmacology 发表来自哈佛大学医学院精神病学系 Gurrera 医生等人，关于一例氯氮平治疗后导致严重吸入性肺炎的病例，并对同类案例进行了小结，认为氯氮平造成的咽食管功能障碍是被长期忽视的、潜在严重不良事件。
病例详情
患者 56 岁，男，白人，病程 17 年，符合 DSM-5 持续性精神分裂症诊断，多次住院治疗，常年居住在受监督的社区住宅中。既往治疗药物包括氟派啶醇、奋乃静、奥氮平、利培酮、劳拉西泮。
2013 年 4 月的异常不自主运动评估结果为阴性。
2014 年 5 月，药物治疗方案为：阿立哌唑，一天两次，每次 20 mg；奋乃静，每天 20 mg；丙戊酸盐缓释剂每晚睡前 1000 mg。
因持续的刻板姿势、思维阻滞、听幻觉症状，加用氯氮平：一天两次，一次 12.5 mg（第 1 天）； 一天两次， 一次 25 mg（第 2 天）；一天两次， 一次 37.5 mg（第 3 天）；一天两次， 一次 50 mg（第 4~7 天）。
第 1 天，白细胞计数是 12.3×109/L，中性粒细胞计数 8.9×109/L。治疗计划是在反应良好的情况下交替减少阿立哌唑和奋乃静。因为常年吸烟既往定期血细胞检查发现，白细胞数增多（12-15×109/L）。
第 7 天，白细胞数为 10.8×109/L，中性粒细胞计数 7.9×109/L。
第 8 天，患者出现中度流涎症状，枕头上有口水痕迹，多伦多夜间多涎量表（Toronto Nocturnal Hypersalivation Scale）1 分。
第 13 天，白细胞 17.5×109/L，中性粒细胞计数 14.2×109/L，未成熟粒细胞 0.12×109/L，单核细胞绝对数 2.22×109/L。
第 14 天，患者无法独立站立，大小便失禁，体温 40 ℃。临床初步印象考虑右下肺吸入性肺炎，急诊给予头孢唑肟钠和万古霉素，住院后又给予氨苄西林/舒巴坦。胸部 X 线片显示新出现双侧肺门周围浸润和双肺肺炎。停用氯氮平，肌注氟哌啶醇和劳拉西泮以控制激越。腰椎穿刺无殊，心肌酶学检验为 519。
第 15 天，患者被转移到 VA 波士顿住院部，嗜睡状，无肌强直。生命体征：体温 38.3°C，血压：127/82 mmHg，心率：137 次/分，呼吸：22 次。右肺底呼吸音低，因血氧饱和度迅速下降需要紧急气管插管，第 8 次尝试终于成功插管但也造成气道损伤。胸部 X 线片显示右下叶和肺门周围浸润可能。
肌酸激酶是 1831 U / L（正常值 30~200），CK-MB（ng/ml） 3.4（正常值 0~5.0），WBC 为 13.7×109/L（正常值 4.5~10.0），60% 的中性粒细胞（正常值 40%~75%）。
第 16 天，WBC 为 19.0×109/L。痰液和肺泡灌洗革兰染色呈：多分段嗜中性粒细胞，痰涂片见罕见的革兰氏阳性球菌，罕见的革兰氏阳性杆菌，罕见酵母菌，稀有非特定的革兰氏阳性。
第 17 天，血清氯氮平浓度为 78ng/ml 和去甲氯氮平为 36ng/ml（25-400ng/ml）。监护病房的主治医生诊断「吸入性肺炎导致的低氧性呼吸衰竭」。继续给予奋乃静，阿立哌唑，丙戊酸。
第 22 天，拔管后评估未发现误吸症状，此后进行血液透析。
第 30 天，进行视频吞咽评估显示「中等程度口咽性吞咽困难」，表现为「舌音减弱/混乱和不良的口腔控制」；之后在第 64 天的评估表现出「轻度的稀液流质误咽」，咽部推进减少。
第 42 天，转移患者到康复中心，第 72 天出院。
视频吞咽评估（第 113 天）表现出「没有明显的误吸」但轻度至中度口咽吞咽困难，应注意充分保护呼吸道。第 574 天，患者仍保持特殊的稀薄流质饮食，无误吸。
思考
尽管按保守的剂量滴定加用氯氮平，且仅有轻度流涎、吸烟等误吸或肺炎风险因素，但是，这名患者还是经历了严重的吸入性肺炎。
需要注意的鉴别诊断包括：社区获得性肺炎，患者既往健康且不暴露于任何有呼吸疾病的环境中；恶性综合征，无肌肉强直、大汗、血压升高症状，症状与用药明显有关。根据 Naranj 评分，此不良事件与氯氮平有可能的因果关系。
目前已知氯氮平会导致便秘或者严重肠梗阻后的呕吐物误吸。然而这一例报道中患者没有肠功能紊乱症状，搜索截止 2015 年 2 月 Pubmed 和 EMBASE 数据库有 5 篇氯氮平和误吸有关的报道，病因并非由于呼吸系统疾病或肠梗阻，氯氮平剂量在 75~600 mg，治疗时间在 1~5 周，有一例症状在治疗 2 年后出现，有 4 例有严重流涎，其余病例的氯氮平血药浓度超标（3066 ng/mL）。
氯氮平相关的吸入性肺炎导致流涎增加，但并没有氯氮平增加流涎的证据，相关研究有两项阴性结果，一项阳性研究发现氯氮平治疗组内在初始加药过程中有差异。在麻醉的大鼠中静脉给予氯氮平发现颌下腺分泌与药物剂量有关，而腮腺、唾液分泌率无关，这可能是由于前者 M1 受体较多。效应出现在交叉治疗组内，而非组间，所以推测个体差异是主要原因。
误吸风险还可能是由咽食管功能障碍导致的，越来越多的证据表明抗精神病药（包括氯氮平），对咽食管运动具有负性作用。McCarthy 等报道过 2 例氯氮平治疗的患者主诉吞咽困难，食管运动功能障碍，Perarlman 等报道了相关的咽部蠕动减弱。
在另一位病人中，食管吞钡功能检查食管功能障碍在低剂量时减轻，这表明氯氮平相关食管功能障碍可能是剂量依赖性的。
咽食管功能障碍可能是该例患者的致病因素，因为唾液分泌过多并不严重。氯氮平治疗前，他没有误吸的症状或体征，误吸的影像特征在氯氮平停药后逐渐消失。患者存在创伤性的长期插管后咽食管功能障碍，这是预先存在或插管后受伤所致无法确定。吞咽困难和反复或长期插管之间的相关性研究仍无定论。
肺炎是氯氮平相关死亡的重要原因，在目前及近来使用过氯氮平的 10~64 岁患者中，肺炎致死的比例仅次于肺栓塞。氯氮平用药者比利培酮针剂用药者死亡率更高，氯氮平单药或者联用第二代抗精神病会增加精神分裂症患者肺炎风险。第二代抗精神病药比第一代的致肺炎概率更高。氯氮平治疗患者有更高的感染率，临床症状不明显的白细胞减少可能与肺炎、死亡有关，误吸可能也有影响。
回到病例
该案例中没有药物毒性的临床证据。但是，如果药物消除半衰期为 12 小时，那么第一个停药后谷值和血样抽取间间隔了 4 个半衰期。所以，在患者生病时氯氮平和去甲氯氮平血药浓度可能分别高达 1248 ng/ml 和 576 ng/ml。
而且，没有考虑患者在停用氯氮平同时突然停止吸烟，而这可能降低氯氮平的代谢速度从而提高其血药浓度，停药前实际血药浓度可能更高。另外，肺炎可能降低细胞色素 P450 1A2（肝药酶）活性，从而增加氯氮平血药浓度。
咽食管功能障碍可能在氯氮平开始加量期间出现，目前尚无已知的风险因素，可能是一种表现更广的氯氮平所致胃肠运动力减弱，类似可能致死的并发症肠梗阻。
虽然并发症和死亡率可能更大，但是与其它抗精神病药物的治疗结局相比，患者总死亡率还是降低了，因为氯氮平可减少自杀。这篇报告介绍了氯氮平治疗中易被忽视的潜在并发症，提示我们在权衡使用氯氮平的获益和危险因素时，请不要忽视吸入性肺炎。
