5月6日，星期二，位于纽约市的cavernous Javitz中心，威尔康奈尔医学院萨克研究所主负责人，发展心理生物学教授Casey博士在美国精神病学会第167次年会上登台讨论为什么我们当中的一些人感到焦虑，以及我们如何在神经生物学方面对恐惧和焦虑作出响应。
多达18%的美国成年人和30%以上的年轻人患有某种形式的焦虑，这已经成为国家最普遍的精神疾病，根据焦虑的类型和症状的持续时间，成年人焦虑的处理方式，通常是服用各种的快速抗焦虑药物（也就是说，苯二氮卓类药物），其他的药物疗法也较为常见，比如，抗抑郁药，还有心理疗法，尤其是认知行为疗法(CBT)。
对于儿童和青少年的治疗方式，依然如此，认知行为疗法中基于证据的行为疗法可以应用于这些人群，它的治疗原理是是帮助患者确定焦虑的原因，取代相关的消极行为，并运用积极的思维模式。，暴露疗法，为认知行为疗法的一种类型，被认为是治疗儿童焦虑较有效的方法之一，尽管它只有50%-60%的成功率。
其治疗方式是使用与应激有关的诱发刺激源（如商场、公共车辆、会场等），通过有步骤地反复地使患者暴露于恐惧的环境中，以使患者适应恐惧，直到消除病人的应激反应，换句话说，就是试图对造成焦虑的原因进行脱敏。
在儿童和青少年中，通常不会被确诊为焦虑症，所以，也不会进行治疗，但是，如果不及时治疗，它可以导致慢性衰退性精神疾病和躯体疾病。Casey和她的同事们认为患者的治疗效果可以得到改善，不仅仅是通过识别这一人群的焦虑情况，还需要通过个体化治疗来改善治疗效果。
如果研究人员能够揭开发生在大脑发育中的“网络连接”，以及特定的发育模式是如何增加或减少焦虑风险,临床医师将能够更好地确定哪些患者更有可能会对某一个特定的治疗方案进行应答。
Casey说，青少年的大脑精力充沛，富有影响力，当局部突触修剪和髓鞘形成的变化，都发生于大脑处于性腺激素的环境时。我们也观察到了处于神经营养因子和影响神经系统的化学物质浓度峰值时，这项对于情感和恐惧的的调控十分重要，神经营养因子则是控制神经发育和功能的一类蛋白质。
Casey指出，尽管大多数青少年脑成像研究已经深入到大脑皮层，但是更深，更原始的大脑结构在大脑发育的过程中也扮演着重要的角色，尤其是在学习环境暗示的情感意义方面。在2000年代早期，许多实验室就在观察包括大脑皮层和更原始大脑区域的差异，以及它们在发育过程中的相互作用。
早期经历与后期的生活焦虑
那么，不同的大脑区域的发育是如何造就了我们的情感发展？我们在青少年经历又是如何促使大脑发育成熟，然后又导致日后生活中产生恐惧与焦虑的呢？部分答案在于杏仁核，存在于皮质下边缘系统的一部分结构，是情绪调节的关键组成部分。此外，还涉及到前额叶皮质(PFC)，这是我们大脑皮层的前一部分，负责处理人类复杂的思维和情感。
众多研究表明,恐惧的诱发因素导致杏仁核活动的增强，前额叶皮质向杏仁核转述了抑制信号作为我们调节恐惧情绪的一部分。通过使患者反复暴露在最初的恐惧刺激中，证明这种恐惧刺激对患者是不构成威胁的，另一方面，增强的信号从前额叶皮质抑制了杏仁核活动，因此,输出到自主神经系统的信号被抑制,我们就觉得没那么害怕了。
当然，人类焦虑的神经生物学远比一个信号回路复杂的多：感觉输入到杏仁核的外侧核，这是恐惧记忆被保留的地方，同时，杏仁核的中央核的预测也影响着我们的自主和内分泌对恐惧的反应。但是杏仁核和前额叶皮质之间的关系，控制着我们适应可能导致焦虑和恐惧暗示的能力。
Hare和他的同事(包括 Casey)发现，评估自己存在高度焦虑的儿童，一个恐惧的刺激诱因就会导致杏仁核活动如预想的那样活动增强，然而，同非焦虑的对照组相比，反复暴露同样的诱因，杏仁核活动不会回到基线。实验表明，这些孩子适应恐惧和焦虑暗示的能力受损。
Casey解释了可能的原因，像很多精神疾病和躯体疾病，根本原因可能来自于环境因素，遗传因素，或者两者都有。
为了确定影响焦虑的可能的环境因素，Casey和她的小组将注意力转向了在孤儿院成长具有惨痛经历的儿童，他们想要评估早期逆境如何影响人们的情绪调节。
他们着眼于那些被收养并且搬迁到纽约市区的一些来源于海外孤儿院的儿童，为了确保他们有足够的时间适应新的环境，研究纳入的对象在5岁-15岁之间，并且至少在美国居住了2年的孩子。
首先，实验人员在大屏幕上播放的一系列中性视觉暗示。接着，一张恐惧的脸闪过，要求受试者不对此注意。对于恐惧暗示的回应，在孤儿院长大的孩子更高几率的表现出杏仁核活动增强，在控制方面，增强的杏仁核活动可以在前额叶皮质被观察到，被禁止的注意力大概是转向了恐惧暗示。
情绪调节的一个重要组成部分是抑制不恰当反应的能力，换句话说，不浪费我们关注的情感暗示，这种暗示对某一种情况无明显相关性。那些在孤儿院长大的孩子无法转移他们的注意力，并且忽视恐惧暗示。
研究还揭示了这些发现可能与现实世界的运作有关。当儿童参与者进入到实验室，他们被要求离开他们的收养父母，和实验人员玩10-15分钟的游戏。当他们回来时，Casey的团队将会监控他们与收养父母的互动；随着和收养父母分离并重聚，那些有着较强杏仁核活动的孩子和父母的眼神接触明显减少。
Casey提醒说，人类自然实验的缺点是缺乏控制产前历史和遗传背景。所以恐惧特异表达基因的这个发现可能是由于除了孤儿院儿童童年经历的混乱育儿因素。
为了帮助解决因果关系，她的小组使用老鼠模仿孤儿院儿童童年经历，进行了一次平行研究。研究方法是，把筑巢材料从笼子中移走，同时监控母鼠的母性行为。研究发现，母鼠花费更多的时间寻找筑巢材料而不是照顾她们的幼崽。而那些因为筑巢而没有离开的母鼠更多的则是清理她们的垃圾。
这个模型在人类试验中使用相似的方法，被用来评估恐惧的适应性。Casey问，你如何使老鼠忽视潜在的威胁？事实证明，它们真的非常喜欢甜炼乳，她补充道。老鼠起初被安置在一个装备有牛奶喷嘴的笼子的“家”。当它们被移动到一个有光的新笼子里时，对老鼠来说，这是个威胁因素，因此，在摄取牛奶之前，它们始终保持不动状态。
在面对压力时，这种度日如年的等待时间与增强的杏仁核活动有关。增加的潜在因素模式和增强的杏仁核活动，即使在远离应激源20天之后，乃至在成年人前额叶皮质的发育期，这种状态都将持续维持，它暗示在早期逆境中存在的长期情绪调节异常。
遗传因素
遗传的影响似乎也是恐惧和焦虑的主要因素。特别重要的似乎是脑源性神经营养因子(BDNF)的基因编码，它是负责神经元的生长，分化和存留的一种神经营养因子。
Casey康奈尔大学的同事Frances Lee博士已经研制出一种新品系的老鼠，这种老鼠携带了蛋氨酸代替缬氨酸的多态型脑源性神经营养因子（BDNF）。携带Val66Met这种脑源性神经营养因子（BDNF）的老鼠由于蛋氨酸的嵌入导致了神经营养因子活动的减少。
据Casey说，当测试一个开放的区域任务时，这些老鼠会花费更多的时间在墙壁周围，就像是“学校舞会中的壁花（舞会中没有舞伴而坐着看的人）”，一个类似焦虑迹象的行为。
Fatima Soliman, Casey和Lee的联合医学博士和学生，对老鼠和人类的多态性Val66Met BDNF（脑源性神经营养因子）进行了相关的研究，着眼于恐惧暗示对巴普洛夫条件反射作用以及压制负面联系的能力。
实验条件下，给予老鼠一个声音信号，并给予老鼠较小的足部电击，与此同时，试验人员突然播放一种侵袭性的声音，Casey把它描述为“惹人厌的闹钟声”，并播放着色的正方形图像。接着，反复进行这种无害的刺激，然后监视这些老鼠对恐惧的反应（老鼠表现为不动状态，人类的表现则是出汗）。
起初，野生老鼠表现为不动状态，但不是在许多的音调出现后；携带Val66Met BDNF（脑源性神经营养因子）的老鼠表现的不动状态并没有影响后续的试验。相似的发现在携带多态性脑源性神经营养因子的人类中也被发现，存在于大约30%的白人中。
在多达两倍的陈述后，他们终于明白，单一的多态性不能完全解释人类恐惧的复杂性和相关的神经发育失常。然而，携带取代蛋氨酸的BDNF（脑源性神经营养因子）基因的老鼠，反复接受无威胁的暗示后，恐惧不容易被抑制；携带缬氨酸的BDNF（脑源性神经营养因子）基因的老鼠，恐惧较容易被抑制。
利用神经影像，作者表明，多态性基因的携带者在随后的暗示实验中展现出更多的杏仁核活动和较少的前额叶皮质活动。
临床意义和记忆操控
毋庸置疑，这项工作的最终目的是治疗患者的焦虑，数据显示，根据患者的基因档案和它对恐惧消退的相互作用，有可能将会预测出患者究竟对哪一特定疗法作出应答。
一项研究显示，携带多态性Val66Met BDNF（脑源性神经营养因子），患有创伤后应激障碍的成年人对于认知暴露疗法的治疗效果反馈不是很好。Casey 和 Lee协同合作围绕所有年龄段的条件性恐惧实验，以确定哪一年龄组更好或者不利于消退恐惧记忆。
重复先前的条件性恐惧实验，研究发现，青春期前的老鼠和成年老鼠显示出更多的恐惧消退，然而，青春期的老鼠显示几乎没有恐惧消退。人类也表现出相似的响应模式。研究人员利用c-Fos基因的表达，间接标记神经元活动，研究人员表示，在青少年中，前额叶皮质不会很好的响应恐惧消退；因此，他们的恐惧就如同反复演示的无用的条件暗示，不会消退。
这些数据表明，特定年龄段的人可能不会对认知暴露疗法的治疗效果作出回应。Casey和她的同事John Walkup博士通过检查现存的临床资料，数据显示，结果可能确实如此，但是还需要进一步的研究，总的来说，这项工作为此提供了证据，证明了暴露形式的认知行为疗法何时，并且对哪一类人群可能最有效。
通过回顾焦虑的神经生物学基础，Casey强调，她的实验室正在观察，焦虑的减轻是如何避开前额叶皮质对仍在青春期发育的杏仁核的关键性预测，且在杏仁核的水平上改变恐惧记忆。
Casey说，记忆不是静态的，而是动态的。当我们学习新知识时，我们可以把它储存在记忆中。但是当我们需要再次检索这段记忆时，我们会再次用新的信息更新它。这样，这段附加信息的记忆就会被重新储存。
改变记忆很容易吗？可能。Casey和她的同事想要在被称作记忆“重新整合窗口”中，通过改变记忆来削弱恐惧记忆，它存在于获取现存记忆之后的10分钟至几个小时之间。
成年人的实验由Monfils和同事以及Schiller和他的同事们共同完成，首先，他们通过给实验对象播放不愉快的噪音或者是着色的正方形图案的方法诱导恐惧获得。在进行恐惧记忆的消退训练之前，他们描述，与不愉快噪音一起出现的着色正方形图案是一个暗示提醒。
等待10-15分钟后，与记忆重新整合窗口一致，恐惧记忆的消除模式开始启动。在记忆消除开始之前，那些没有暴露于暗示提醒的恐惧记忆显示，当第二天再次测试时，表现出唤起反应。而那些暴露于暗示提醒的恐惧记忆则不表现出唤起反应。
Casey说，这一发现表明，解决暴露于抵制恐惧和焦虑的一个方法是利用重新整合窗口的这段时期。这并不是说认知行为疗法在青少年中不起作用，而是采用正确的类型以及时间是很有必要的。
Casey表明，在诊所中，临床医师以重新整合窗口的研究发现为基础对患者进行治疗。首先，患者进入诊所并告知就诊原因。然后，医师用10-15分钟的时间与患者建立一个和谐的医患关系，患者等待诊断结果，最后，医师根据鉴定结果进行暴露疗法治疗。
Casey说，一些临床医师已经开始这么做了。但是在这之前，我们并没有证据证明为什么这段时间就对特定的人有效，而不是另外一部分人。
Casey演讲过后，在问答环节中，一位听众询问，是否先前提供的数据显示，青春期前的焦虑儿童不可避免地会成为青春期焦虑儿童，并不是一点希望也没有，在情况变得更糟之前早期干预可能是缓解焦虑的最好办法。为了早期干预和阻止焦虑进行性发展，需要对那些带有焦虑风险因素的患者较早准确地鉴别诊断。
她补充道，我治疗过很多在课堂上不敢开口有社交恐惧症的大学生，如果他们能够早些使用暴露疗法治疗，他们现在还会继续接受治疗吗？这是有可能的。但是只是我们不知道。
