在世界范围内，抑郁症影响了近 3.22 亿人的健康，已成为目前导致残疾最主要的独立危险因素。对于重度抑郁症，药物与心理干预是最主流的治疗方法。第二代抗抑郁药物，包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、文法拉辛以及米氮平等，是目前治疗重度抑郁症的一线药物。
但目前，诊疗指南对于 SSRIs 最优剂量的推荐意见存在争议：英国国家健康与护理卓越研究所诊疗指南认为 SSRIs 在治疗浓度范围内，并没有剂量依存性；而美国精神病学会（APA）的官方指南则认为应将治疗剂量调整至最大耐受剂量。而相关循证医学研究，不仅及其稀少、结论非常不一致，也没有考虑到疗效、患者耐受性及用药依从性之间的平衡。
为了更好的指导医生临床决策，以期为未来相关诊疗指南的修缮提供科学依据，来自京都医科大学的 Toshi 教授与英国牛津大学精神病系 Andrea 教授合作，发表了一则基于二代抗抑郁药物剂量-反应关系的 meta 分析，成果发表于 Lancet Psychiatry 杂志上。
研究手段与方法：兼顾疗效与患者实际耐受性
研究者不仅纳入了已经发表的基于抗抑郁药物疗效的随机对照研究，也通过多中心协作的方式，联系到了多家医学中心，获得了部分未发表的数据，极大的扩充了研究的样本量。研究者侧重于新一代的 SSRIs，包括五种 SSRIs（西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林），文拉法辛以及米氮平。疗效通过经过各类药物治疗 4～12 周后，抑郁症状评分改善来判断；通过因为不良反应而退出研究的人数，来反映药物治疗的可耐受性；通过不同原因导致的退出研究率，来间接反应药物的依从性。
此外，由于不同药物的代谢动力学参数存在一定差异，该团队通过寻找各类药物在 WHO 官方数据库上的推荐剂量信息，统一转化为以每日摄入氟西汀的平均维持剂量作为等效剂量，来比较不同药物在抗抑郁疗效、耐受性及依从性方面的差异。
低推荐剂量足以达到疗效和依从性间的平衡
研究共纳入了 77 则 RCT 研究，总计 19364 名研究对象。对于服用五种 SSRIs 的受试者，相比安慰剂组，在疗效方面，剂量-反应曲线呈现「抛物线」型的分布，首先疗效随着 SSRIs 用药剂量的逐渐增大而提高，在等效剂量达到 40 mg 后，随着剂量浓度的增大（增大至药物说明书上的高浓度范围时），疗效竟缓慢的下滑；随着剂量的增加，因不良反应而导致的退出率增高迅速，这提示高浓度的药物会极大的增加患者的不良反应发生率，影响药物干预的耐受性；而在依从性方面，虽然随着药物浓度的增高，依从性也在下降，但下降幅度相比耐受性没有那么大。
其他药物如文拉法辛以及米氮平也表现出了类似趋势。研究者还进行了严格的敏感性分析，发现结果变化不大，提示研究是较为可靠的。
对于当前经常使用的二代抗抑郁药物，在许可剂量（licensed dose）低浓度剂量范围，就可以实现疗效、耐受性以及依从性的平衡，过高的浓度反而会增加不良反应的发生率，进而影响诊疗依从性。这对临床诊疗具有一定的实践指导价值，相信随着类似研究的不断增加，未来的相关诊疗指南也能达成共识，更好的指导抑郁症的规范治疗。
