轻度认知损害（Mild cognitive impairment，简称 MCI）通常被定义为不符合痴呆诊断标准的认知功能障碍。既往研究显示，MCI 患者进展为阿尔茨海默病（AD）的风险较正常人明显升高，与此同时，老年抑郁也可能升高 AD 的发病风险。动物模型研究显示，SSRIs 类抗抑郁药可通过改变淀粉样蛋白形成而延缓认知损害进程，但临床试验证据不足且存在争议。
Claudia Bartels 教授等人开展的一项随访队列生存分析研究，探讨了 SSRIs 类抗抑郁药治疗对延缓 MCI 进展为 AD 的影响，研究结果发表在 2017 年 11 月的 American Journal of Psychiatry 杂志上。
研究方法
该研究在美国和加拿大 50 多个研究中心开展，研究对象入组年龄限制为 55-90 岁，入组前需没有明显抑郁症状。将研究对象分为无抑郁病史组，有抑郁病史但未接受治疗组，有抑郁病史接受 SSRIs 治疗组及有抑郁病史接受非 SSRIs 治疗组。再将四组分别分为 MCI 组、AD 组及正常对照组。
每 6 个月至 1 年对研究对象进行 1 次评估，评估正常认知至 MCI 或 AD，MCI 至 AD 的进程。评估工具包括：Mini-Mental State Examination，Rey Auditory Verbal Learning Test，Geriatric Depression Scale（大于等于 6 分视为存在抑郁）。同时测定研究对象脑脊液（CSF）中生物标记物的水平，包括淀粉样蛋白β1-42，total tau，p-tau181 及 sAPPβ。
研究结果及讨论
研究共纳入了 755 名研究对象，有抑郁病史组共 223 人，其中既往接受抗抑郁药物治疗者 163 人，接受 SSRIs 治疗者 116 人。平均随访时长为 691 天，既往接受抗抑郁药物治疗组中，随访开始前接受抗抑郁药物治疗 1 年、1-4 年及 4 年以上者所占比例分别为 22.8%、52.1% 及 25.1%。
研究显示，既往有抑郁病史者入组时诊断 MCI 的风险是对照组的 2.6 倍，诊断 AD 的风险更高，是对照组的 3.77 倍。也就是说，MCI 和 AD 的发生与进展与抑郁病史密切相关。
对于既往有抑郁病史者，长期接受 SSRIs 治疗者（4 年以上）与短期接受 SSRIs 治疗者、接受非 SSRIs 治疗者、未接受抗抑郁药治疗者及无抑郁病史者相比，可显著延缓 MCI 至 AD 的进程，特别是在随访的前 3 年效果明显，3 年后其优势逐渐减弱。
越来越多的临床试验证据表明，淀粉样蛋白形成和认知功能下降与神经免疫调节有密切联系，而长期接受 SSRIs 治疗可有效调控神经免疫因子。同时，SSRIs 可激活 5-HT4 受体，进而增加乙酰胆碱的浓度，减少 AD 进程中乙酰胆碱耗竭带来的不良后果。
值得指出的是，接受非 SSRIs 治疗者与无抑郁病史的对照组相比，不但没有延缓 MCI 至 AD 的进程，反而有更高的 AD 发病风险，且差异有统计学意义。这一结果与既往研究有所不同，也是有待进一步研究之处。
虽然研究人员的预期设想是 CSF 生物标记物水平会存在组间差异，但结果显示各组之间并无显著差异，即这些生物学指标与是否存在抑郁病史及抗抑郁药物治疗关系不大。
总结
对于既往有抑郁病史的老年人来说，如果已经出现了轻度认知损害，无论是否存在抑郁症状，都应积极给予长疗程 SSRIs 维持治疗，以延缓 MCI 至 AD 的进程。
参考文献
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