我们都知道，谷氨酸是大脑内一种主要的兴奋性神经递质，如果脑内谷氨酸含量过多，就会导致兴奋毒性增加，BDNF（脑源性神经营养因子）减少，大脑神经发生和神经可塑性都会影响。
从意外发现氯胺酮具有快速且显著的抗抑郁作用之后，很多人将其看作是抗抑郁药物治疗的一个里程碑的事件，原因一是能够快速抗抑郁，而不像传统的起效一般需要 2 周；二是结果显著，对于一些难治性抑郁症也是如此。
这些证据支持抑郁症中谷氨酸神经递质紊乱的假说，因此，尤其是 NMDA（N-甲基 D-天冬氨酸）受体拮抗剂，更具有开发为抗抑郁药物的潜力。本文就以 NMDA 受体拮抗作用治疗抑郁症为主题，来盘点近些年来相关的临床试验，来自耶鲁大学精神科的 Sanacora 博士对此进行了总结。
最近，一项由 Quiroz 等人发表于 JAMA Psychiatry 杂志上的一项 6 周、双盲、安慰剂对照试验提示，使用一种选择性代谢型谷氨酸受体 5（mGlu5）负向别构调节剂 basimglurant（0.5 mg、1.5 mg 两种剂量），可作为正在服用 SSRIs 或 5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的辅助治疗。
然而，Quiroze 的结果并不是很理想，不管是 0.5 mg 还是 1.5 mg，从基线到第 42 天（第六周），使用 MADRS（蒙哥马利抑郁评定量表）评估，与对照组相比，还是未达到显著的水平。
对于使用 basimglurant 治疗抑郁症并未显示出显著差异的这一结果，可能是因为对照组的安慰剂效应太显著所致，对照组在 MADRS 上的减分高达 14.6，在研究终点（第 6 周）时，高达 42.8% 体验到了药物的应答。所以考虑到安慰剂效应如此强，很难说 basimglurant 治疗抑郁症并未达到显著水平，就认为 basimglurant 治疗抑郁症就无效。
简而言之，在氯胺酮成功治疗抑郁症之后，在临床试验早期阶段中也涌现了不少针对 NMDA 受体几拮抗剂，例如 CP101-606 和 AZD-6765，都具有抗抑郁的作用，支持抑郁症病理机制中存在谷氨酸递质系统紊乱。
在另一项小型的临床试验中，GLYX-13 也显示出抗抑郁的效应，尽管 NMDA 受体起作用具有很复杂的机制，各个受体也相当复杂，且谷氨酸神经递质系统也是一个整体，但这些都不是能妨碍我们进一步探索的理由，日后 NMDA 受体可能真的会作为一种新型抗抑郁的靶点。
然而，药物的研发过程总不是一帆风顺的，最近的一项临床试验提示，另外一种 NMDA 受体拮抗剂 CERC-301，以及处于一项大型的临床 2B 阶段的 AZD-6765 药物，与安慰剂相比，两者均未达到显著的抗抑郁效应，这使得对于 NMDA 受体拮抗剂能否真的能成为新型的抗抑郁药物质疑声不断。
