来自加拿大的一项病例对照研究显示，怀孕早期使用苯二氮卓类药物治疗会导致自发性流产风险升高，临床医生需要仔细评估在怀孕早期使用苯二氮卓类药物的获益和自发性流产的风险。
此项巢式病例对照研究纳入的人群为魁北特所有被处方药保险计划覆盖的孕妇，纳入的时间为1998年1月1日到2015年12月31日。每一个病例（SA组）被随机分配五个对照个体（非SA组）。苯二氮卓类药物（BZD药物）暴露的定义为末次月经到SA确诊时此期间使用过至少1次苯二氮卓类药物。苯二氮卓被分为长效（半衰期大于一日）和短效类（半衰期小于一日），另外，研究者将纳入的苯二氮卓类药物的药物剂量换算成地西泮的当量，分为三个组：大于20mg、6-20mg、小于5mg，做亚组分析评估量效关系。
此项研究共纳入了442066例孕妇，经过筛查，最终纳入的SA病例数为27149例，对照组为134305例。与对照组相比，SA组的年龄较大，有高血压或哮喘病史，在怀孕之前有药物，酒精或烟草依赖史。另外，与对照组相比，SA组中心境障碍或焦虑障碍患病率高，服用叶酸的人较少。
SA组中使用至少一种苯二氮卓类药物治疗的比例为1.4%（375人），非SA中使用至少一种苯二氮卓类药物治疗的比例为0.6%（788人）。1163例使用过苯二氮卓类药物治疗的孕妇中（SA, 375人，匹配788人），97%（1128）人仅使用过一种苯二氮卓类药物，77.1%人仅使用过一张苯二氮卓类的处方，最常用的苯二氮卓类药物为劳拉西泮（44.8%）和氯硝西泮（23.4%）。
分析显示，病例组（SA组）与对照组相比，使用BZD药物的比值比为2.39（95% Cl 2.10-2.73），校正混杂因素后（如怀孕前有心境障碍或焦虑障碍史），BZD药物的使用和SA的发生风险有关（OR 1.85, 95%，1.61-2.12）。
亚组分析的结果显示，短效BZD药物（OR, 1.81; 95% CI, 1.55-2.12）与长效BZD药物（OR, 1.73; 95% CI, 1.31-2.28）均与SA发生风险相关。另外，研究显示，大多BZD药物均与SA的发生风险相关，差别有统计学意义，其中，相关度最高的为地西泮（OR, 3.43, 95%Cl 1.42-8.32)，有两种BZD药物药物与SA的发生风险没有统计学差异,为三唑仑(OR 1.14, 95%Cl 0.11-11.83)和氟西泮（OR 1.13; 95%Cl 0.36-3.60)。
另外，亚组分析的结果显示，随着BZD药物剂量的增加，SA风险随之增加，其中，小于5m组（aOR, 1.73; [95% CI, 1.44-2.08], 6-20 mg组， aOR, 1.96 [95% CI, 1.59-2.43]；>20 mg组 aOR, 2.55 [95% CI, 1.08-6.01]。
虽然此文是第一次探究怀孕早期SA的发生风险与特定的BZD药物暴露之间的关联的研究，但仍然有许多局限性，例如，吸烟和饮酒史作为重要的混杂因素，病例中并无相关资料，因此无法进行分析，整体样本量虽然比较大，但是纳入研究的例数较少，因此在做亚组分析时，可能造成严重的偏倚。因此，仍需要进一步的研究，探究BZD药物与SA的发生风险，尤其是特定的BZD药物引起SA风险的高低，以便临床医生做出更好的选择。
尽管本项研究有诸多局限性，但是妊娠早期，睡眠障碍、焦虑等障碍均较常见，本文旨在提醒临床医生，BZD药物会增加SA的发生风险，当上述疾病发生时，使用BZD药物需慎重，权衡利弊，尤其是当有效的非药物治疗可以采用的时候，可以考虑进行非药物治疗，即使需要使用BZD用药，也尽量进行短程用药。
