2014柳叶刀年终回顾之阿尔茨海默病

2015-01-04 17:48 来源:丁香园 作者:幸福的味道
字体大小
- | +

尽管目前还没有发现治疗阿尔茨海默病(AD)十分有效的药物,但在2014年AD治疗方面还是取得了关键的进展,在治疗靶点和疾病早期阶段方面的认识有了很大的进展,近期Lancet Neurology发表文章对其进行了相关阐述。

抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的两项3期试验并没有显示在改善主要终点认知或功能方面的显著效益。但无论如何,它们还是加强了对疾病病程的认识,并在试验方法学上有所改进。Bapineuzumab在认知改善方面没有疗效,然而却对生物学标记物有微弱的影响,包括轻微减低携带APOE4等位基因个体纤维淀粉样蛋白聚集,以及使脑脊液的磷酸化tau蛋白轻度下降。

Solanezumab可显著减少可溶性β-淀粉样蛋白的含量,即它的靶向治疗生物标记物,但却并没有在改善主要终点认知方面呈现出显著疗效。然而,在改善次要终点方面有获益,即对轻度痴呆患者认知功能改善有益,但对于那些中度痴呆的患者无效,这提示疾病更早期阶段更容易取得治疗获益。

与之相似的,在crenezumab(一种针对聚集形式和可溶性β-淀粉样蛋白的抗体)的2期临床试验中,也只能在轻度痴呆患者中才能发现认知方面的改善,并且在研究中使用的是最高剂量的crenezumab。包括 solanezumab, gantenerumab和 crenezumab等在内的一些单克隆抗体,已在疾病早期阶段的人群中进行后期临床开发的研究。

另一些疾病修饰疗法包括β-分泌酶抑制剂,可阻止β-淀粉样蛋白的生成,目前正在进行2期和3期临床试验。这些研究表明可减少80%多的β-淀粉样蛋白生成。这些临床试验共同表明,靶点的大小和疾病的阶段是关键所在,并且提供了几乎能够证实这些疾病修饰治疗疗效的可靠证据。

已有多项预防性试验在显性遗传性阿尔茨海默病患者,以及脑中有纤维淀粉样蛋白沉积的AD高危人群中进行。过去一年启动了两项预防性试验,即哥伦比亚阿尔茨海默病预防性研究(API)和无症状的阿尔茨海默患者抗淀粉样蛋白治疗研究(A4研究),并且继续从去年就已经开始的显性遗传性阿尔茨海默病网络研究单元预防性试验(DIAN-TU)。

在2014年又公布了3项新的预防性研究方案。API公布了一项在APOE4纯合子受试者中进行的预防试验。DIAN-TU试验平台宣布下一阶段是在DIAN-TU适应性预防性研究(DIAN-TU APT)平台中进行预防认知功能下降的研究,欧洲创新药物倡议(IMI)组织公布了欧洲阿尔茨海默病的预防性研究,这是一项适应性预防性队列研究。

为支持这些治疗或预防阿尔茨海默病的新方法,在研究方法学,生物学标记物和认知功能评估方面取得了快速进展。专家继续对疾病早期阶段进行研究,旨在疾病症状出现之前开展治疗。基于这些研究结果显示:1/4的研究受试者并没有脑内淀粉样变性,生物学标记物在受试者选择中扮演了更为重要的角色,需要使用PET扫描和脑脊液检测来筛检脑淀粉样变性。

八国痴呆峰会以及国际痴呆委员会等发起了国际性药物研发的合作研究。tau蛋白PET影像学检测方法的快速发展已显示了tau蛋白沉积与临床诊断金标准和认知功能评估之间存在很强的相关性。除了淀粉样蛋白成像,CSF标记物以及MRI等方法,研究中还加入了tau蛋白PET影像检测技术,以更好地观察候选药物在体的作用机制,开发替代性的生物学标记物以推进未来试验的进程。

研究也在进一步开发对与淀粉样变性病理相关的认知功能下降的敏感性评估指标,一些新型的复合性认知功能评估指标,多次纵向评估可能为判断药物疗效提供更好的标准。

阿尔茨海默病临床治疗靶点的范围已经扩大了,包括新的以tau蛋白和载脂蛋白E为靶点的治疗方式。神经变性疾病一致性假说提示,蛋白质的错误折叠和类朊病毒样传播方式也许是绝大多数这类疾病的共同作用机制。

在帕金森病中以α-突触核蛋白为靶点;额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹以及皮质基底节变性中以tau蛋白为靶点;肌萎缩侧索硬化伴额颞叶痴呆中以C9orf72为靶点的疾病修饰治疗方法,在基础科学研究发现的基础上稳步进展。

基础科学的进展也提供了其他方面的见解,包括日常饮食对淀粉样病理发展的影响,以及年轻人的血液可以修复老化大脑的功能等,这提示年龄相关的病理改变是可逆转的。继续发现了一些阿尔茨海默病的风险基因(例如,编码磷酸化酶D316的基因),并且发现某些阿尔茨海默病的风险基因与其他类型的痴呆也存在相关性,这提示神经变性疾病有着共同的发病机制。

增加政府支持投入对于减轻阿尔茨海默病疾病负担十分重要;然而,未来的研究资助是未知的。已有大量基础科学知识,理论假说和治疗靶点,但这些在向临床治疗应用转化时会受到有限的财政资源的束缚。为支持有效治疗方法和预防策略的开发,公共机构与私人机构联合的方式,如NIH高级药物开发项目已加快了tau蛋白PET影像技术和RNA分析技术在试验中的应用。

除了多国阿尔茨海默病神经影像倡议组织和全球DIAN之外,也启动了一些观察性队列研究,建立了更好地认识额颞叶痴呆与唐氏综合征痴呆的研究网络。欧洲IMI已经开启了多个阿尔茨海默病研究项目,以便更好地理解和促进治疗策略的开发。这些全球性的共同努力将有助于减轻阿尔茨海默病的疾病负担。

查看信源地址

编辑: 刘卓

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。