一项最新研究显示外显子组测序及全基因组测序将终结神经发育障碍的“诊断迷宫”，使患者及其家庭直接获益，并且费用低于常规的基因检测。研究结果发表在2014年12月3日Science Translational Medicine。
神经发育障碍（NDD）包括智力障碍、全面发育迟缓和孤独症谱系障碍，由于其症状的重叠性和遗传异质性，一直以来很难从分子水平做出诊断。传统的检测手段包括单基因、染色体检测，脑影像学检查，组织活检，脑脊液检测和肌电图。
来自美国堪萨斯州儿科遗传医学中心的儿科发育专家Sarah Soden博士及其同事对过去3年来中心注册就诊的100个家庭的119名儿童及其父母进行外显子组测序或全基因组测序，回顾性诊断。
虽然这些孩子的某些表现与某些已知的遗传疾病有关，但是他们整体表现与任何一种已知的2400种单基因所致的神经系统遗传疾病不符。研究者认为，外显子组测序或全基因组测序将有助于准确描述一些新发疾病，也可以显示已知疾病某些不典型或未完全表现出来的部分，还可以帮助识别共患病。
研究者将所有患者分为两类，一类是急性表型，包括癫痫、肌张力减退、中枢神经系统异常；另一类是非急性表型，包括全面发育迟缓／智力障碍。研究结果表明，外显子组测序诊断出40%（34/85）名非急性表型神经发育障碍患儿，全基因组测序则诊断出73％（11/15）名急性表型神经发育障碍患儿。
测序耗时50小时，全程分析花费6-10天，不过研究者认为这是值得的。基因组技术的发展已经成功使外显子组和全基因组测序的花费低于以往的个体单个基因测序。对于非急性表型患者，早先的检测手段每个家庭需花费约19,100美元，而采用外显子组测序或全基因组测序只需花费7640美元，个人花费2996美元。
不仅如此，研究者推测采用外显子组测序可使诊断提前77个月，而采用全基因组测序则能再提前10个月。或许实际案例更有说服力。首先是一对姐妹，传统诊断模式，看了45次专科医生，花费超过35,000美元。另一对双胞胎，只看了一次专科医生，进行外显子组测序，总共花费3248美元。
医疗模式改变
此研究首次表明以基因组为基础的诊断可以直接影响神经发育障碍婴幼儿、儿童的医疗服务模式。测序分析完成后，近一半家庭的临床解释发生变化，而有些患者甚至需要改变治疗方式。
“以新的治疗手段取代一些没有必要的治疗，有一些患者甚至需要转介到其它科室针对共患病进行相关检测”Soden博士说道，“119个儿童中有12个接受新的治疗方法，5名患儿停止治疗，18名患儿查出共患病，另外还诊断出5名非典型临床表现的患儿。”
一个个鲜活的案例证实了许许多多临床遗传学家们一直以来所期待的基因组指导诊断方法是可行的。
精彩案例
研究论文中提到了几个有趣的案例。现简单介绍一下。第一个是位10岁男性患儿，表现为癫痫、孤独症样症状、步态不稳、生理缺陷，检测到PIGA基因突变。PIGA基因编码磷酯酰肌醇聚糖锚生物合成蛋白，有此突变的患者多夭折于婴儿期，而这个男孩儿，合成的缩短蛋白的量竟足以支撑他活到现在。
另一个孩子是KBG综合征，这种疾病的致病基因是ANKRD11，但是她先前因为没有典型的巨牙和眼距过宽等临床表现而没有诊断。第三个孩子的呼吸系统症状可以归因于线粒体病，使用钠－钾柠檬酸盐补充剂治疗后肌张力、紧张、头疼等症状都得到改善，呼吸急症的发作也得到控制。
无论如何，测序尚不能取代临床观察。
举例来说，有一对临床表现相似的双胞胎姐妹，她们均有全面发育迟缓、孤独症样症状、肌张力减退和低血糖症，不同的是，一个患儿肌肉量低、肾上腺功能早熟，另一个呼吸暂停、心动过缓、癫痫。然而，对外显子组测序结果的判读无法找到致病基因。
进一步进行全基因组测序，鉴别156个候选基因后发现15号染色体，Prader-Willi 区，MAGE-like 2 基因有变异，然而患儿的父母均无此变异，提示性腺细胞镶嵌现象。这个基因无内含子，GC含量高，这也是为什么外显子组测序漏掉它的原因。
目前的医疗现状是我们等着患者出现症状然后再治疗他们，但是，如果我们已知疾病会如何发展，我们就能预测甚至预防疾病的发生。Soden博士认为，不久的将来，以基因组为基础的诊断方式将从研究中心扩展到各临床科室。这将改变整个医疗实践。
