肝脏是人体重要的器官，参与糖脂、蛋白质等的代谢，还有解毒、免疫、凝血等功能。据杜建霞等报道，在我国引起肝损害的药物中抗精神病药仅次于中草药，处于第2位;在药物性肝损害病例中，引起药物性急性重症肝损害的药物中抗精神病药仅次于抗结核药物，也处于第2位。在国外也有对抗精 神病药致肝功能损害的研究和报道。
目前临床上普遍使用的是非典型抗精神病药（atypical antipsy- chotics，AAP),其引起的相关不良反应值得关注，其中肝脏不良反应是临床用药不可忽略的一个重要方面。
我们就AAP的概念、分类、代谢及其所引起的 肝损伤相关机制进行综述，重点归纳氯氮平、奥氮平、利培酮和喹硫平致肝损伤的发生率，以更好地了解AAP对肝脏的影响，重视长期使用AAP后引起肝 脏功能受损的现象，达到预防和及时治疗的目的。
1 AAP概述
1.1 AAP概念及分类 AAP是相对于传统抗精神病药而言，其定义：是对精神病性阳性症状、阴性症状有效，并能改善认知功能，对传统抗精神药难治病例有效，有较少的锥体外系反应（effects of extrapyra- midalsystem，EPS)和催乳素水平升高的一类药物。
按药理作用可分为4类，即5-羟色胺（5-HT)和多巴胺(DA)受体拮抗药（SDAs)、多受体拮抗药（SDAs）、多受体拮抗药（MAR- TAs)、选择性D2/D3受体拮抗药以及D2,5-HT1A受体部分激动药和5-HT2A受体拮抗药。
1.2 AAP代谢 大部分的AAP药物在肝脏中通过细胞色素P450(CYP)酶系统（除了帕利哌酮和氨磺必利）代谢(表1)，其中大部分的抗精神病药物主要通过CYP2D6和CYP3A4代谢，而氯氮平和奥氮平主要通过CYP1A2代谢。
影响药物代谢酶活性的各种因素均可能导致AAP药物代谢的改变，从而升高或者降低血药浓度，导致药理作用或毒性的增加或减少。如肝酶抑制剂 (SSRI、西咪替丁、丙戊酸盐等）均可能抑制抗精神病药物代谢，升高血药浓度，导致肝损害。
同时，这些 代谢产物可能会对肝脏产生不良反应，干扰肝脏对 脂类的代谢和转动，造成肝内脂肪大量增加，从而造 成了脂肪肝的发生。虽然AAP导致严重的肝毒性在临床上很少见，但也有临床研究结果报道在服用氯氮平和奥氮平后曾出现过胆汁淤积性黄疽， 甚至肝硬化。
2 AAP引起的肝损伤
患有精神疾病的患者出现肝功能异常是常见的临床现象，尤其多见于病毒性肝炎、酗酒或其他物质滥用的患者中。研究表明，服用AAP药物患者中，大约50%可观察到无症状性的、一过性的肝酶升高，也有少数产生肝脏毒性及严重肝衰竭。抗精神病药物还可以间接地通过代谢综合征危险因素影 响肝脏，从而导致药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI)的发生。
2.1氯氮平 Gaertner等早在1989年就对330 例精神病患者服用氯氮平的不良反应进行了研究， 发现近一半的患者发生了至少1种肝功能异常。之后，根据Hummer等报道，患者服用氯氮平单药治疗中有53%发生ALT升高，39%发生AST升高。
Marinkovic等开展了患者服用氯氮平随访4年的研究，结果显示36%患者出现肝酶升高，而且提示与剂量有关，且有些患者当氯氮平剂量降低后其肝酶又恢复正常。至于氯氮平引起严重肝脏毒性则少见，仅见于个案报道，如Worrell等报道的1例由氯氮平引起的胆汁淤积性肝炎和混合性肝炎，以及 Macfarlane等报道的暴发性肝炎。
王家芳等对102例抗精神病药物致肝损害患者的临床资料进行回顾性分析中发现，氯氮平占16.7%。舒德海等在发现在抗精神病药物对血清酶学水平影响的研究中也发现，精神分裂症患者 服用氯氮平后，AST有升高趋势，服用8周有更明显 的升高。
但沈琪琳等在氯氮平治疗青少年精神分裂症患者的研究中发现，TBIL水平下降，但对总胆汁酸代谢却无影响，结果不支持氯氮平对肝脏刺 激或诱导使肝胆汁淤滞。
2.2奥氮平 Pae等在一项回顾性研究中，患者单用利培酮289例，奥氮平145例，结果发现奥氮平、利培酮肝酶升高发生率分别为26.9%、14.2%， 奥氮平组高于利培酮组，奥氮平组肝功能恢复的时间长于利培酮组，差异具有统计学意义。
Atasoy 等研究新型抗精神病药物对肝酶及胆红素的影响时，奥氮平治疗组（33例），2例出现AST、ALT升高至正常值范围上限的3倍，需要停药。在治疗开 始的1个月，10例(30.3%)出现无症状性肝酶升高。 1种酶升高发生率为9% ,2种酶升高发生率为3%， 3种酶升高发生率为3%，4种酶升高发生率为9% ，胆红素升高发生率为6%。
6个月后，有6例 (18.2%)患者仍可观察到肝酶升高。1种酶升高发 生率为15.1%,2种酶升高发生率为3%。王家芳等也发现，服用奥氮平致肝损害的患者占7.8%。 Bender等在研究精神科药物不良反应时发现，肝酶异常主要发生在氯氮平、奥氮平，其中奥氮平最有可能发生肝酶异常。
据报道奥氮平治疗精神病患者，出现暂时性的、非剂量依赖性的、无症状性的肝酶升高，与丙戊 酸盐合用，这种情况出现更普遍。最近报道了奥氮平产生严重肝毒性，免疫源性肝炎、急性肝细胞胆汁阻塞性肝损伤和肝细胞性肝炎均与奥氮平有关。
2.3利培酮 Erdogan等在对青少年和儿童（120 例）服用利培酮的一项短期前瞻性研究中，观察到1 例(0.8%)ALT高于正常值范围上限3倍，AST高于 正常值范围上限2倍。第1个月肝酶和胆红素异常明显高于基础值，63例（52.5%)出现无症状性肝酶 异常和（或）胆红素异常，58例（57.4%)体质量增加，但未发现体质量增加与肝酶或者胆红素异常有关。
Kanmum等研究利培酮对亚洲青少年和儿童 (3 - 18岁）影响时，结果表明患者出现无症状性的 肝酶异常发生率为21 %，只有1例患者出现ALT高 于正常值范围上限3倍，AST高于正常值范围上限2 倍,停药后好转。Atasoy等研究提示利培酮治疗 组（29例）肝酶升高比较温和，未发现AST、ALT高于正常值范围上限3倍，8例（27.6%)出现肝酶或血
清胆红素升高；1种酶升高发生率为20.6% ,2种酶升高发生率为6.8%，血清胆红素升高发生率为6.8%。6个月后，患者肝酶仍增高者发生率为 31%，1种酶升高发生率为24.1 %，2种酶升高发生率为3.4%，胆红素升高发生率增高为6.8%。利培酮导致的胆汁阻塞性肝炎和免疫源性肝炎，肝脏毒 性也有报道。
2.4喹硫平 Wright等综述了喹硫平的不良反 应，报道1 %患者出现暂时性的和无症状性的肝酶 升高。Atasoy等研究提示27%患者肝酶升高。 目前已有临床报道1例喹硫平引起胆汁淤积性肝炎及1例喹硫平导致的亚暴发性肝衰竭。
2.5其他药物 Kim等研究报道阿立哌唑、齐拉 西酮可引起肝酶轻度的增高。我国也有报道，阿立哌唑引起肝损害的发生率为7.8%,齐拉西酮为5.9%，未发现有严重肝毒性。Mortimer等进行多中心随机双盲对照研究，结果显示氨磺必利和奥氮平引起的肝酶异常的发生率为3.7%和 17.0% 。
3 AAP影响肝损伤的主要机制
DILI的发生一方面与药物本身的毒性有关，另 一方面与特异体质即个体的易感性有关。多个因素 影响DILI的易感性，如遗传因素、年龄、性别、基础 疾病、营养状况和多种药物之间相互作用等。
3.1药物代谢的直接毒性作用 药物及其代谢产 物直接引起肝实质细胞损伤，进人体内的药物通过 细胞色素P450酶氧化还原水解第1相反应，转化为水溶性强的代谢产物，易于排除体外。
由于酶活性的改变，产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，与细胞大分子物质（如蛋白质、核酸等）相互作 用，造成蛋白质结构破坏、失活、DNA损伤及氧化应激。这些代谢产物还会破坏离子梯度，使钙离子转运障碍，损伤线粒体蛋白，抑制ATP的合成等，最终导致肝细胞的凋亡、坏死，甚至引起肝衰竭。
对于小毒性代谢产物，因为肝细胞能够发生抗 氧化基因或者伴侣蛋白上调等适应性改变，即使继续使用或者重新使用药物，肝脏能够自行处理肝损伤的问题，而免疫调节反应不能降低此毒性反应。
AAP导致严重的肝毒性是很少的，报道由氯氮平和奥氮平引起严重肝毒性的具体机制也未完全明确，由于大部分AAP主要由P450酶系统代谢，直接毒性作用可以部分解释AAP引起的肝损伤。
3.2免疫性调节 免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体激发体液免疫，也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫，或者同时激发2条途径共同作用，导致肝脏损伤。AAP可能通过超敏性反应免疫调节损害胆汁分泌和胆汁淤积。
胆汁酸具有细胞毒性，因此胆汁淤积可进一步加重肝细胞损伤和胆管细胞损伤，并引起急或慢性肝病，最后致胆汁淤积型肝纤维化和肝硬化。有文献报道利培酮引起的药物性肝损同时伴有嗜酸性粒细胞 增多和抗平滑肌蛋白抗体水平增加，而停药后水平降低，提示免疫源性调节参与了利培酮诱导的药物性肝炎。
3.3 AAP引起代谢综合征的影响 美国国立胆固 醇教育项目成人治疗工作组（NCEPATP)对代谢综合征定义如下:这是一组代谢综合征，其本身及其中的每个症状同时又是心血管疾病的危险因素。
当患者符合下列标准中的3项或以上时可作临床诊 断：①腹部肥胖，腰围男性> 102 cm,女性>88 cm; ②血裝二酰甘油（TG)这1.7 mmol • L- 1；③局密度脂 蛋白（HDL)胆固醇男性<1.04 mmol• L-1，女性<1.3 mmol• L-1；④血压彡 130/85 mm Hg( 1 mm Hg = 0.133 kPa)；⑤空腹血糖2： 6.05 mmol.L-1。其病理基础是 腹型肥胖和糖脂代谢紊乱。
Tschoner等在一项前瞻性研究中，发现抗精神病药物引起的肝酶异常与体质量增加有关。美国 1998-2004年国家健康营养调查显示，肥胖与肝酶异常有密切联系。Hubertus等也证明了在抗精神病药物治疗时，体质量增加与肝酶升高有关，说明体质量相关代谢性改变影响肝功能。AAP药如喹硫平、利培酮等会导致体质量增加，故有可能通过相关代谢性改变导致肝损伤。
肝脏和脂肪组织在能量和脂质代谢中有着重要作用，有学者提出抗精神病药物引起的脂肪生成效应与代谢综合征有关。细胞学研究提示，AAP通 过胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP)提高细胞脂肪酸和胆固醇合成表达，并通过SREBP的活性转录刺激引起脂肪生成效应。
脂肪肝和胰岛素抵抗动物模型提示SREBP-1活性改变，导致代谢紊乱。 Lauressergues等研究利培酬引起的体质量增加的 影响时发现，长期服用利培酮可抑制小鼠肝脏中 SREBP-1和脂肪酸合酶（FAS)基因过表达。这些都 提示了一些AAP药物可能通过肝脏脂质代谢及相关基因来损伤肝脏。
伹也有学者报道奥氮平引起的白色脂肪组织堆积与一种炎症状态有关，巨噬细胞浸润及肿瘤坏死因子（TNFa)表达增加，肝脏脂质代谢基因未发生明 显改变。实验结果的不同可能源于不同的实验 条件或者实验设计，故需要进一步的研究来了解AAP对肝脏基因及代谢的影响。
4临床处理
AAP大部分经过肝脏代谢，通过多种机制会造成DILI的发生。虽然大部分研究报道AAP引起一过性肝酶升高，但也有少数发生肝衰竭、暴发性肝炎 等肝脏毒性反应以及由随之发展而来的肝硬化，严 重地危害了患者的生活质量。虽然肝酶升高往往为一过性，但在出现肝酶升高时仍需重视随访，严密监测肝功能。
故临床上对于伴有明显症状如发热、黄疸、肝区疼痛、皮疹的中重度肝损伤，应积极进行专 科会诊或转至专科治疗，以免造成肝硬化、肝衰竭等 后果。
问时还要寻找并积极治疗代谢危险因素，包括有效控制血糖和纠正血脂紊乱；对于体质量增加 明显的患者，可以换一种体质量增加效应较轻的抗 精神病药，如氯氮平换成齐拉西酮或阿立哌唑；或加 一种体质量增加效应较轻的抗精神病药强化，如氯 氮平减量并加用喹硫平强化。
在整个治疗过程中， 临床医师对精神病患者应进行全面的评估，定期测 定血糖、血脂，特别是年龄偏大、病程长的分裂症患 者，应当选用对血糖、血脂影响小的抗精神病药物， 尽早积极地处理，及时采取必要的干预措施，从而尽 可能地降低精神病患者发生DILI的危险。
5研究前景及展望
AAP对肝脏的影响可以直接的表现为肝酶异常，也可能通过肝脏对糖脂代谢的异常间接地逐渐的表现出肝酶异常;然而具体机制尚不明确，文中所综述的可能机制需要通过基础研究以及系统完善的 临床研究进一步验证。
在以后的研究中可以将肝脏代谢作为一个整体来研究，同时对AAP、细胞色素P450、肝酶指标、糖脂代谢指标、体质量指标等进行探讨，利用模块数据分析的方法，进一步阐明机制， 为生物学指标检测体系的建立、药物的选择治疗和个体化治疗提供更好的依据。
文章摘自《中国临床药学杂志》2014年第23卷第4期P260 – 263
文章作者：张蕾 于文娟 盛建华 李华芳
