哥本哈根，丹麦——众所周知，β-淀粉样蛋白和tau蛋白是导致阿尔茨海默症（AD）的常见蛋白质，然而，研究人员最近发现了除此之外的第三种蛋白质。
研究人员通过对340名AD患者的大脑进行尸检发现，一个TDP-43蛋白和认知功能减退及海马和皮层的萎缩具有相关性，但这一过程在Braak分期早期时更为明显，并且与淀粉样蛋白沉积无关。
梅奥诊所的Josephs医生指出，这些研究结果表明，TDP-43加剧了AD中的记忆减退及海马萎缩，并且它还能抑制认知的“回弹现象”，TDP-43在阿尔茨海默症的认知功能减退中发挥了重要作用，并且应该被作为一个新的治疗靶标蛋白。
Joseph医生的同事、梅奥诊所放射科副教授Whitwell博士在2014年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中讨论了上述研究结果。
第三种蛋白
研究人员指出，β-粉样蛋白和tau蛋白通常被认为是检测AD的标识蛋白。但是，在2006年，研究人员首先检测出了TDP-43蛋白。
它有43 kDa 大小，是TAR DNA结合蛋白，以一种不同寻常的形式出现于额颞叶痴呆及肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS）患者中。Whitwell博士指出“我们后来又发现阿尔海茨默病患者的大脑中也存在TDP-43蛋白。”
这项研究的目的是探讨TDP-43是否与AD的临床及神经影像学特征相关，包括记忆损害及海马萎缩。研究者通过研究342名被诊断为Braak 四期到六期的死亡患者来阐述以上问题。
研究者根据患者生前认知功能是否受损将其分成了两组。今年早些时候，该研究小组报道57%的患者，大约195例中检测出了TDP-43，并且该蛋白出现时比没有时发生痴呆疾病的概率高出十倍。
在这342名患者中，有133名在生前接受了2次MRI检查，每次有大约3年的间隔，这样研究人员可以进行更长时间的观察。
研究者测定了患者大脑海马和外侧颞叶皮层中TDP-43是否存在及其分布，通过张量形态测定法来测定海马和皮层的萎缩程度。
研究者发现，在海马回中，TDP-43的出现与海马萎缩密切相关，其他的因素，比如海马中的tau蛋白、淀粉样蛋白负荷、路易小体及死亡年龄都无相关性。
在皮质中，tau蛋白和TDP-43两者均与皮质萎缩相关，死亡年龄也是这样。Whitwell博士称“事实上，我们发现tau蛋白比TDP-43相关性更强，所以这两个蛋白在皮质中都很重要。”
考虑到其他潜在混淆因素，TDP-43在AD中与认知下降，记忆衰退和海马萎缩有很大影响，在Braak分期较早时更为显著。Whitwell博士同时指出“我们发现这些差异在Braak分期较早时更显著。”
这些观点发表于2014年6月的动脉硬化杂志。
“所以，问题就变成了，我们是否可以将TDP-43作为这些患者的治疗靶点，并尽量减缓疾病的进程？”Whitwell博士指出“如果我们能消除TDP-43，或防止其积累的话，或许我们可以减缓海马萎缩或AD的其他认知功能下降”。
研究人员计划接下来将研究处于疾病早期阶段的患者，Whitwell博士指出，“我认为我们应该回过头去研究那些含有tau蛋白更少的病情较轻的患者，探讨TDP-43何时开始发挥作用，并通过研究疾病的整个过程来获取有价值的信息”。
罗塞塔石碑
阿尔茨海默氏症协会医疗和科学顾问委员会主席，纽约大学精神病学和细胞生物学教授，大脑老化综合中心前主任Nixon医学博士主持了该研究的记者招待会。
Nixon博士指出，阿尔茨海默症TDP-43的研究结果来自先前对ALS和额颞叶痴呆进行的研究，这些研究已表明，TDP-43参与了神经退行性病变的病理过程。现在的研究重点是该蛋白在此病理过程中是如何起作用的。
Nixon博士认为研究发现AD患者中该蛋白发生聚集，并且与认知功能恶化有关，这给研究人员带来两点提示。
首先，该蛋白在AD中扮演了重要角色，其次，多种不同的疾病可能会有相同的病理机制，研究人员可以通过多种渠道发现这种共同的机制。这样做有助于发现新的治疗靶点。
Nixon博士指出，相对于研究具体的靶点，研究更靠近下游的物质可能更有意义，这些物质可能不仅在该疾病中发挥作用，也可能参与了其他多种疾病的病理过程。
他认为，该蛋白堪称罗塞塔石碑，它宏观的展现了神经退行性病变在不同疾病中如何发挥作用。这种新蛋白质的发现也可以解释为什么只针对淀粉样蛋白和tau蛋白进行治疗并不完全有效。
Nixon博士认为，目前该疾病领域大多数人都认可AD是一种多因素疾病，肯定包括淀粉样蛋白和tau蛋白的参与，但这可能不足以解释该疾病所有的表现形式，更重要的是要研究出一种即使在预防阶段也完全有效的治疗方式。
因此研究人员需要探寻一种新的蛋白质，能全方位的展现AD的病理和发病机制，只有对该疾病进行全方位的治疗，才有可能取得全面有效的治疗效果。
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