孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种终身患病的神经系统发育障碍，包括一组以社交功能损害及局限、重复、刻板的兴趣和行为为特征的神经发育障碍，患病率近三十年以来已经增长了近十倍。患病率为11. 3%。该病的病因不明，孤独症潜在的病因学机制很可能会是一种多基因遗传疾病，环境因素在各个遗传因素之间相互作用而导致发病风险的增加。
高磊等近期在中国心理卫生杂志发表文章旨在探讨孤独症谱系障碍早期发病的影响因素，同时也关注ASD发病的早期发育特征，因为其对于孤独症谱系障碍的早期发现，早期诊断和早期治疗意义重大。
1 对象与方法
ASD组来自2010年10月- 2013年10月在天津市各区的益智（特殊教育）学校在读的儿童142例，以及在此期间在天津市残联所属的孤独症康复机构中接受康复训练的患儿56例，共198例，均曾经在天津市儿童医院、天津市安定医院等医疗机构确诊为孤独症。
入组标准：儿童孤独症评定量表( Childhood Autism Rating Scale, CARS)≥30分而且符合DSM-Ⅳ中ASD诊断标准的患儿。患儿的CARS评估诊断均由精神科的专业医师进行评估。根据DSM-Ⅳ的诊断标准排除精神发育迟滞、注意缺陷多动障碍、情绪障碍、听力障碍、发育性语言障碍等儿童精神疾病，同时排除患有遗传性疾病者。
最后人组193例，其中男156例，女37例，男女比例为4. 2:1，年龄3-18岁，平均年龄(8.9±4.4)岁；男性患儿平均年龄(9.1±4.5)岁，女性患儿平均年龄(8.1±4.1)岁。
正常对照组为天津市生长发育调查数据库中来自特殊教育学校所在行政区域的幼儿园、小学或中学的正常儿童，入组标准：智力正常、无精神疾病、身体健康者而且在性别与年龄构成上与病例组匹配的正常儿童，共人组193例，年龄3-18岁，平均年龄(8.7±3.7)岁，男生156例，平均年龄(8.8±3.9)岁，女生37例，平均年龄(8.6±3.6)岁。
两组的年龄(t= 1.67，P=0.102)与性别构成(X2 =1. 88．P=0. 170)差异无统计学意义。两组被试家属均签署知情同意书，同意配合调查。
选取孤独症谱系障碍危险因素调查问卷最后一部分资料，即“新生儿及婴儿期病史”、“营养及免疫接种情况”和“早期发育特征”等部分。由经过统一培训的调查人员指导患儿父母或其他抚养人填写。所有调查人员按照统一标准进行严格的培训，问卷填写完毕后统一收回，并采用电话调查的方式来完成缺失项。
儿童孤独症评定量表(CARS)从言语、行为和感知觉等方面对孤独症儿童进行评估，由精神科医师进行。量表包括15个评定项目，每项按与年龄相当的行为表现、轻度异常、中度异常、重度异常进行1-4级评分，每一级评分又有具体的描述说明，使不同的评分者之间做到尽可能一致。总分为15 - 60分，<30分评为非孤独症，≥30分诊断为孤独症。
2 结果
孤独症谱系障碍组婴儿疾病史中的“新生儿窒息”、“新生儿黄疸”、“新生儿呼吸窘迫”和“惊厥抽搐史”4项的比例高于正常对照组；早期营养因素中“1周岁内母乳喂养”的比例低于正常对照组；早期发育特征研究中的“对母微笑延迟”、“抓物延迟”、“独坐时间延迟”、“独走时间延迟”、“叫父母时间延迟”、“说短语延迟”和“独立穿衣延迟”7项的比例高于正常对照组。
“对母微笑延迟”、“抓物延迟”和“说短语延迟”3项早期发育的特征最终进入预测方程，其中“对母微笑延迟”、“抓物延迟”和“说短语延迟”是ASD发病的危险因素，可以作为早期发育特征预测ASD的发病。
“有无新生儿黄疸”、“有无新生儿窒息”等5项因素最终进入方程当中，其中“新生儿黄疸病史”、“新生儿窒息病史”、“新生儿惊厥抽搐史”和“对母微笑延迟”是ASD发病的危险因素；而“1周岁内母乳喂养”是ASD发病的保护性因素。
3 讨论
本研究的早期影响因素分析中发现一些新生儿期疾病史在病例组和对照组中构成有差异，logistic回归分析显示，伴有新生儿黄疸的个体将来罹患ASD的概率是未出现者的1.63倍，伴有新生儿窒息病史的个体其罹患ASD的概率是未出现者的2.11倍，有新生儿惊厥抽搐病史的是未出现者的1.58倍。
然而，丹麦学者Newman等认为，作为ASD的危险因素更有可能是新生儿溶血，而不是新生儿黄疸，Jan-gaard也认为新生儿溶血与孤独症之间存在关联，但是他认为溶血所导致的严重的高胆红素血症是ASD的危险因素，而不是单纯的溶血。
新生儿窒息作为ASD的危险因素，可能与窒息状态下所引起的新生儿大脑损伤有关，大脑损伤导致脑于听觉核团受损，从而影响言语功能的发展，而表现出ASD的语言和社交发育障碍。Gardener认为，脐带绕颈、宫内窘迫在内的缺氧状态与ASD之间的关联，认为因类似研究中在研究方法上存在着巨大差异，导致了新生儿窒息与ASD之间关联的不明确。
新生儿惊厥抽搐发作可能与大脑电压门控钠离子通道的基因SCNIA、SCN2A和SCN3A变异有关，而这些基因位点的变异也会引起言语发育延迟，从而出现ASD的症状；而有的学者认为也许抽搐痉挛发作本身对于ASD没有太大的影响，而是抗痉挛发作治疗-丙戊酸盐的副反应；研究已经证实丙戊酸盐与ASD发病之间存在关联，所以研究时需要排除丙戊酸盐治疗所带来的干扰。
本研究发现，采用母乳喂养对ASD是保护性因素，在病例组中仅有47.67%的患儿是母乳喂养，而对照组高达76.17%，这与国外的研究结果一致。母乳作为一种主要的IGF的来源，而且随着母亲哺育婴儿，其乳汁当中的IGF还会继续升高。在孤独症儿童的脑脊液当中，发现IGF水平偏低。
有学者提出了医源性孤独症（Iatrogenic autism）的说法，认为目前ASD持续增加的原因之一可能就是使用婴儿配方奶粉，王敬彩等研究发现，4个月内母乳喂养比例越高，母乳喂养持续时间越长，儿童孤独症的发生率越低。
郝晓楠研究发现ASD患儿当中，母乳喂养所占比重明显低于对照组，认为母乳喂养对于ASD发病有影响。Al-Farsi等研究发现，母乳哺育时间延迟和不摄入初乳是ASD发病的危险因素(OR=1.4、1.7)，认为母乳喂养不足是ASD的危险因素。
早期发育特征的探讨对于ASD的早期发现和早期干预中至关重要。ASD的患儿出现对母亲微笑、出现自己用手抓东西的时间和出现使用短语的时间明显的晚于正常对照，这些可以作为诊断ASD的早期发育特征。本课题组的早期研究也曾发现孤独症的患儿会出现对母亲微笑的时间延迟、15个月大时不会用言语或手势表示等现象。
在早期发育特征中，“对母微笑延迟”作为ASD的一项危险因素最终进入了整体的回归模型，说明其对于ASD的影响较大，需要进一步研究。“婴儿对母亲微笑”被看作为一种社会性微笑，它反映了婴儿与成人之间的早期互动，预示着婴儿的社交功能的发育。
有人把这种社会性微笑作为一种反映婴儿的始动联合注意（initiating joint attention，IJA）能力的指标，是儿童产生沟通交流的前提，也是儿童未来社交能力的一项基本的预测指标，婴儿出生1年内的IJA受损可以作为ASD的早期发育特征，甚至可以预测将来ASD症状的严重性。
然而国内外研究中对于它的观测时间存在争议，有的研究认为这种社会性微笑应该在12个月时进行观测，有的认为在8个月时进行观测。观察时间点的不同，对结果有直接影响，也对于该指标的预测意义提出了挑战。
本研究的局限性，病例对照研究的主要缺点之一是回忆偏倚。本研究中，可能会有孤独症谱系障碍患儿的家属对于暴露于某些因素的回忆不够准确，但本研究在设计和质量控制过程中已经尽量减少回忆偏倚的发生。
4 未来研究方向
流行病学调查的目的之一是发现病因线索，本课题组正在利用此次研究得到的线索，对所收集孤独症谱系障碍被试的血液样本或其他生物标志物（如咽试子标本）进行分析，考察流行病学调查得到的影响因素与生化实验结果之间的关系，从而进一步了解这些因素影响孤独症谱系障碍的可能机制。
致谢：感谢所有参与调查的孤独症谱系障碍的患儿和家长以及相关特殊教育机构的教育工作者。
文章摘自《中国心理卫生杂志》2014年第28卷第6期P440-444
文章作者：高磊 苏媛媛 戴炜 韩钰 邓艳梅 张欣
