梅雪争春未肯降，骚人阁笔费评章。
梅须逊雪三分白，雪却输梅一段香。
六出飞花入户时，坐看青竹变琼枝。2020 年 12 月 6 日，尽管沈阳已经迈入仲冬时节，但「精」英论道精神医学青年医师研讨会第八站仍如约而至。本次会议邀请到中国医科大学附属第一医院李晓白教授和朱刚教授共同担任会议主席。
本次会议力邀就精神医学界重量级大咖，共同聚焦双相障碍与精神分裂症，围绕双相障碍的免疫机制的研究进展，双相障碍与精神分裂症的早期诊断与鉴别，以及精神分裂症的物理、心理、药物等全方位治疗等热点难点，分享最新学术进展和临床经验。研讨会热烈的学术思辨氛围，让人如沐春风，茅塞顿开。
透过迷雾：寻觅双相障碍免疫学真相
双相障碍（Bipolar disorder，BD）的病因和发病机制十分复杂，涉及全身多个系统。来自浙江大学医学院附属第一医院的胡少华教授分享了 BD 的 T 细胞免疫学的病理机制探索进展，带领我们透过重重迷雾寻觅真相。
对于 BD 患者来说，其中枢神经系统、内分泌系统和免疫系统可被多种物质相互作用，共同形成可能的神经炎症变化。过去研究多利用外周血炎症指标或脑组织炎症指标反映中枢神经系统炎症。例如在 BD 患者的外周血中，C 反应蛋白的变化与情绪有关，而且在 BD 患者的脑组织中有炎症性改变。
胡少华教授团队采用单细胞测序及流式细胞学进行研究发现，BD 患者外周血 CD8+T 细胞有其独特的转录特征。与健康对照组和重度抑郁（MDD）组相比，BD 组的 CD3+CD8+T 细胞比例显著更低，而 CD3+CD8+T 细胞中 T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白 3（TIM-3）在细胞数和转录水平上显著高于健康对照组。喹硫平治疗 4 周后，BD 组的 TIM-3 水平下降，而 MDD 组 TIM-3 表达水平与对照组无差异，提示 TIM-3 的高表达在 BD 组更明显。而且，主要表达 TIM-3 的 NK 细胞群具有更高的细胞毒性，提示高水平的 TIM-3 表达与细胞毒性的活化表型相关。
TCR 分析显示，BD 和 MMD 组克隆扩增的 T 细胞比例少于对照组，依据克隆分布大小进行分析，BD 组单独聚为一类，MDD 与对照组聚为一类。
胡少华教授指出，活化的 TIM-3+NK 细胞可能作为变阻器，通过直接杀伤 T 细胞或产生调节细胞因子抑制 CD8+T 细胞，导致免疫功能障碍，喹硫平治疗后 TIM-3+NK 细胞降低，有利于 T 细胞的功能恢复，TIM-3 有望成为未来潜在的治疗靶点。
慧眼识病：精神病性障碍的早期诊断
精神障碍的发病涉及神经生化、神经免疫和风险基因等，但目前其诊断主要依赖症状学诊断。其中多种疾病的症状表现存在重叠，如精神疾病可伴抑郁症状，抑郁症可伴精神病性特征 1。连续模型假说显示，在环境因素及随机变量影响下，DNA 结构变量通过生物系统，影响着神经网络模块，而神经网络模块的异常影响着病理学的表现形式，最终影响症状学表征 2。那么，在临床实践中如何早期诊断精神障碍呢？上海交通大学医学院附属精神卫生中心彭代辉教授娓娓道来。
以精神分裂症和 BD 为例，二者在临床症状学方面有一定重叠，如攻击行为、激动、焦虑等 3。在 BD 误诊疾病中，精神分裂症占 18%4。从临床特征看，BD 有明显家族聚集性，遗传倾向突出，情感高涨或低落，呈间歇发作，思维、情感和意识行为通常协调，对情感稳定剂疗效反应较好，预后较好；而精神分裂症家族聚集性较轻，伴有思维障碍和情感淡漠，多数发作呈进展，思维、情感和意志行为不协调，仅对抗精神病药疗效反应较好，预后差。在影像学特征方面，相比精神分裂症患者，BD 患者的小脑皮层、背外侧前额叶和海马体及其亚区的体积增加 5。研究发现，对于 BD 不伴精神病性症状的患者，如以腹侧前扣带回为种子区，与内侧额叶皮质区域的功能连接增强 6。
在神经生化特征方面，相比 BD 患者，精神分裂症患者的人内源性反转录病毒 W 型 RNA 转录水平降低 7。在神经心理特征方面，精神分裂症对认知功能的损伤最严重且范围最广。从基因层面看，DAOA 和 BDNF 基因更倾向影响 BD，而 Dysbindin 基因更倾向影响精神分裂症 8。
提高生命质量，重视精神分裂症的物理治疗
空军军医大学西京医院王化宁教授认为，精神分裂症患者需要全程管理，但如以要求临床及社会功能均达到痊愈，且至少一项预后维持 2 年的标准来说，仅 16.4% 的患者达到上述痊愈标准。
目前的抗精神病药对阳性症状疗效显著，但是对阴性症状和认知等维度症状疗效十分有限。阴性、认知等症状维度是全程治疗中影响患者功能和生活质量改善的重要症状维度。同时，抗精神病药也是「双刃剑」，中带来的心血管、代谢等不良反应损伤患者认识功能，缩短寿命。
精神科的物理治疗主要分为两种：即采用侵入性和非侵入性治疗，改变中枢或外周神经系统神经元的活性（兴奋或抑制），从而改善患病症状，提高生命质量。其中电休克疗法（ECT）最有效，但潜在风险相对较高；重复经颅磁刺激（rTMS）有效，研究也最多；深部脑刺激（DBS）技术要求高，值得深入研究；经颅直流电刺激（TDCS）则有待进一步观察。
现有证据显示，ECT 治疗作用显著，包括难治性精神分裂症和青少年首发精神分裂症患者。尤其是氯氮平与 ECT 联合应用治疗效应显著，对于 ECT 引起的认知改变是轻微和可逆的，治疗参数和模式对治疗影响不大但需细化。rTMS 局部刺激可引发多个皮质脑区和皮层的功能改变，对幻听等阳性症状、认知症状的改善有效。机器人辅助 rTMS 治疗系统还可提供更精确的治疗。
从「心」出发：精神分裂症的心理治疗
在 20 世纪 50 年代以前，抗精神病药尚未问世，心理治疗成为精神科医生的主要治疗方式。如今抗精神病药物虽能改善疾病的许多显性症状，但社会心理因素在精神障碍中也发挥着一定作用。南京医科大学附属脑科医院王纯教授从「心」出发，就精神医学框架下精神分裂症的心理治疗进行了论述。
精神医学框架下的心理治疗模式，是基于症状和神经科学基础的心理治疗决策。对于精神分裂症，可进行家庭干预和认知行为治疗（CBT），通过靶症状选择相关技能实施，对于阳性症状、阴性症状、情绪和焦虑症状均由一定改善作用。CBT 的治疗可增加药物依从性，降低住院率，减少住院时间，减少复发，恢复社会和职业功能等。
在精神分裂症急性期，心理治疗可增加依从性和家庭支持，强化期帮助理解和应对症状，维持期助力功能恢复和预防复发 9。
「破冰除霜」：精神分裂症患者的物质滥用和干预
精神分裂症患者较普通人群具有更高的物质滥用的发病风险。研究报道，精神分裂症患者共患物质滥用的风险是普通人群的 4.6 倍，共患酒精滥用或依赖的风险是普通人群的 3.3 倍 10。哈尔滨医科大学附属第一医院精神卫生中心夏炎教授用「冰上加霜」来形容合并物质滥用的精神分裂症患者所处的危险境地——这类人群治疗依从性更差，临床预后结局欠佳，XIA 自杀风险增加，社会功能受损更严重。
夏炎教授指出，在精神分裂症患者最常滥用的成瘾物质包括烟草、酒精、可卡因等 11。发病机制涵盖遗传易感、神经递质假说、影像学改变、环境风险因素等。在物质滥用的评估方面，主要依靠量表筛査与生物样本检测，前者如 AUDIT 量表（酒精使用障碍筛査量表）、CAGE(酒依赖筛査问卷）等，后者包括呼吸酒精检测、尿毒品检测等。那么，合并物质滥用的精神分裂症患者如何才能「破冰除霜」呢？
通常可采取药物治疗、心理治疗等综合性治疗方式。物质滥用的治疗选用非典型抗精神病药，其中氯氮平比其他抗精神病药物具有优势，帕利哌酮注射液显示了更好的前景，抗抑郁药和戒酒药物也能发挥一定疗效 12。对于中毒和戒断患者，选用苯二氮卓类药物、卡马西平（不建议与氯氮平同时用，增加白细胞减少的风险）精神病性症状的治疗 13,14。对于精神病性症状的控制，不建议使用高剂量抗精神病药物，建议使用缓释剂型 13,14。
「精英论道」；精神分裂症治疗，如何进行最佳决策
西安交通大学附属第一医院马现仓教授指出，精神分裂症是严重的精神疾病，历经一百多年的探索，随着生物精神病学的出现，已经进入了快速发展期，然而，精神分裂症的治疗仍存在诸多问题。如何进行治疗的最佳决策？在疾病的短期疗效和长期管理之间如何达到平衡？
长春市第六医院张延赤教授：精神分裂症应根据患者特征、需求和依从性选择「精准」的药物治疗，强调个体化方案，结合物理治疗等进行综合治疗。在急性期短期治疗改善症状的同时，需要考虑长期治疗的可能性，降低药物不良反应，减少疾病复发。第二代抗精神病药带来了全新的选择。
山西医科大学第一医院刘志芬教授：精神分裂症的最佳治疗方案，应该是基于共同决策的模式，让患者、家属和医师满意的方案。在制定治疗方案时，应考虑不同阶段的治疗需求，对于患者首先应控制症状，如药物引起代谢异常、社会功能障碍需调整药物。在联合用药时，需兼顾药物的疗效性、安全性和依从性。
马现仓教授认为，精神分裂症在治疗方案，取决于患者的临床需求，抓住主要矛盾或矛盾的主要方面。新型抗精神病药物如鲁拉西酮显著改善精神分裂症急性期患者阳性症状和阴性症状，对不同程度抑郁症状疗效显著，同时改善认知功能，耐受性良好，长期治疗依从性高，具有良好的心血管/代谢安全性，成为治疗精神分裂症的新选择。
总结
BD 的病因和发病机制十分复杂，关于 T 细胞免疫学的病理机制有了深入探索。活化的 TIM-3+NK 细胞可通过直接杀伤 T 细胞或产生调节细胞因子抑制 CD8+T 细胞，导致免疫功能障碍。精神分裂症和 BD 在临床症状学方面有一定重叠，可从临床特征、影像学特征等方面进行鉴别。除了药物治疗，精神分裂症患者需进行物理治疗和心理治疗的综合治疗模式。另外，精神分裂症患者的物质滥用值得关注，应积极干预。
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