如何避免 BD 药物治疗不良反应？试试这个方案！

不觉初秋夜渐长，清风习习重凄凉。 

炎炎暑退茅斋静，阶下丛莎有露光。

酷暑远去，凉秋已至。熙熙攘攘的上海街头，人们悄然换上秋装，但这里的学术热情丝毫未减，在医学领域探索的人们依然孜孜不倦。

在 2020「精」英论道研讨会上海站的线下会议，深圳市康宁医院刘铁榜教授和上海市精神卫生中心陈俊教授共同担任会议主席，同时力邀多位精神医学界大咖作为讲者，共同聚焦双相障碍（bipolar disorder，BD）诊治，围绕其病因学研究进展、伴混合特征或抑郁的临床诊治实践，以及神经调控技术的应用等内容，分享最新成果和学术经验，更有临床病例分享引人入胜，献上了一场学术的饕餮盛宴。

溯本求源：BD 病因研究进展与不足

BD 的病因学尚不十分清楚，目前认为，遗传因素、生物节律、影像学变化、神经生化因素参与了 BD 的发病。那么，上述病因的研究取得了哪些进展，有何局限性呢？四川大学华西医院心理卫生中心王强教授对此进行了分享。

BD 的易感性与遗传高度相关，遗传度可高达 85%¹。然而，BD 属多基因遗传，疾病易感的单核苷酸多态性（SNP）只能部分解释疾病的遗传度，对于罕见变异或新发突变全基因组关联分析（GWAS）未必能检测到，即存在缺失遗传度 ²。GWAS 可成功鉴定大量复杂疾病的易感位点，多基因风险评分（PRS）应运而生。PRS 通过整合多个遗传易感位点的信息，提高人群风险预测、筛查及干预的效果，是实现复杂疾病精准预防的关键，比如识别早期发病的高风险个体、预测抑郁发作次数 ³、区分双相抑郁和单相抑郁障碍 ⁴ 等。另外，eQTL（表达数量性状位点）也用来评估 SNP 对基因表达的影响。

研究表明，BD 患者的抑郁期和躁狂期的昼夜节律明显缩短。睡眠时长 PRS 与 BD-I 显著相关，失眠 PRS 与 BD-II 显著相关，BD 亚型在失眠和嗜睡症的遗传易感性上存在差异，进一步证明 BD-I 和 BD-II 之间的区别具有有效遗传性 ⁵。

在影像学方面，BD 患者可出现大脑结构异常，主要包括前额叶、边缘系统前部和中部脑区局部灰质的容积减少及白质结构变化，在前额叶皮质、前扣带回皮质、杏仁核和丘脑、尾状核等脑区有血流和代谢改变 ¹。同时，神经发育障碍也可能参与了 BD 的发病。

王强教授总结道，BD 误诊率、漏诊率高，还存在过度诊断问题，需要在基于神经生物学的双相转换大规模系统性研究、建立精确的病理生理模型等方面深入研究。

与时俱进：神经调控在 BD 中的应用

BD 患者均存在认知受损，BD 治疗更应关注认知功能的保护和改善 ⁶。空军军医大学西京医院心身科王化宁教授介绍说，通过植入性或非植入性技术、电或化学作用方式，对中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统邻近或远隔部位神经元或神经信号转导发挥兴奋、抑制或调节作用，从而达到改善患者生活质量、提高神经功能之目的，这种被称之为「神经调控」的技术，已成为精神科主要的物理治疗方法 ⁷。

在非侵入性治疗方面，动物研究表明，重复经颅磁刺激 (rTMS) 通过抑制凋亡增强分化改善认知症状 ⁸，可能与其在前额叶、杏仁核等脑区的作用有关 ⁹。临床研究也表明，rTMS 可改善颅创伤患者抑郁和认知症状 ¹⁰，rTMS 与脑电图、MRI 及 PET 的联合成为潜在的发展方向。经颅直流电刺激（tDCS）通过调节神经元兴奋性和大脑功能 ¹¹，抑制神经认知损害，改善局部血流和代谢，进而改善双相抑郁。在侵入性治疗方面，脑深部电刺激术（DBS）也能改善部分认知功能。

王化宁教授认为，经颅调控治疗应结合多目标优化等仿真计算，提高刺激空间精度，同时通过采用慢波上升相位锁相刺激来提高时间精度。

有的放矢：BD 抑郁发作诊治攻略

BD 抑郁发作为主要临床症状，带来较多的临床问题。如何早期识别 BD 抑郁发作，规范诊治？上海交通大学医学院附属精神卫生中心彭代辉教授从临床特点、评估与诊断、治疗策略三个方面娓娓道来。

从临床特点看，纳入 56 项研究的 Meta 分析表明，22.5%（95% CI 15.8-31.1）的抑郁症患者可转化为 BD12。抑郁发作是 BD 全程的重要位相，相对于躁狂发作，抑郁发作对 BD 患者功能损伤更重，自杀风险更高 ^13,14,15。如抑郁患者有 BD 或自杀家族史阳性，起病相对年轻，既往迅速缓解或频繁复发史，当前或既往产后精神病或严重心境紊乱史，既往抗抑郁药治疗反应不佳等特征，或者出现睡眠过多、食欲亢进伴体重增加、灌铅样麻痹、对拒绝高度敏感的「非典型特征」，应高度怀疑 BD¹⁶，应采用 DSM-5、HCL-32 量表等进行评估诊断。

彭代辉教授指出，BD 治疗以鲁拉西酮等心境稳定剂作为一线治疗，获得较多临床循证。心境稳定剂无效才考虑合用抗抑郁药，不主张单用抗抑郁药 ⁶。抗抑郁药仅适用于中断抗抑郁药物治疗后反复复发的患者、持续时间较长（>1 个月）、急性重度抑郁发作、非快速循环或混合发作患者。

从「新」出发：BD 伴混合特征的临床实践

BD 混合状态是躁狂和抑郁症状重叠的状态，有其独特的临床特征，发生率高，易误诊，也是 BD 中较严重、难治的临床类型。上海市虹口区精神卫生中心汪作为教授从混合特征的概念、诊断与评估和治疗方面展开了深入论述。

2015 年 DSM-5 提出 BD 伴混合特征，承认躁狂、轻躁狂或抑郁发作的亚综合征混合状态的症状和病程共存或重叠 ¹⁷，形成谱系诊断，将 BD 从单独概念分类向多维度和谱系障碍转变，对阈下症状的识别和治疗都具有非常重要的影响。

研究显示，在 DSM-5 新标准下，双相躁狂发作伴「混合特征」患者的发生率达 31%¹⁸，1/3 抑郁和/或伴焦虑症状患者符合 BD 诊断标准 ¹⁹, 汪作为教授强调，应对每一位有心境症状的患者采用 DSM-5 进行伴混合特征的筛查。仔细了解患者病史、家族史和随访中的症状，关注可能从抑郁症转为 BD 的警告或风险特点，对患者采用简明国际神经精神访谈、CUDOS-M 等工具进行评估，可有效提高 BD 的识别率与诊治率。

治疗方面，相对单纯躁狂发作，伴「混合特征」患者的疾病程度更为严重，难治性更多见。中国双相障碍伴混合特征临床诊治指导建议指出，该病治疗应遵循成分评估、量化监测、综合治疗、全程治疗的原则，躁狂/轻躁狂发作伴混合特征单药可选择丙戊酸盐、锂盐或奥氮平等药物，合用方案包括丙戊酸盐/锂联合奥氮平、利培酮等 ²⁰；抑郁发作伴混合特征单药选择丙戊酸、锂盐或喹硫平，合用方案包括丙戊酸盐/锂盐联合喹硫平/奥氮平。同时可联合非药物治疗，如电抽搐治疗等物理治疗，以及心理治疗 ²⁰。

身临其境：重视 BD 患者生活质量改善

从改善双相情感障碍患者生活质量、降低药物不良反应的角度，是否有一种药物能够改变目前抗精神病药物在双相情感障碍治疗中无法逾越的不良反应？ 

指南推荐心境稳定剂为双相障碍的首选药物 ¹，理想的心境稳定剂对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂或抑郁转相，或导致发作频率。目前可达到上述疗效的心境稳定剂不多，而心境稳定剂自身也存在一些安全性问题，抗精神病药物也会引起代谢异常风险、心血管风险升高等。如何突破治疗困境？研究表明，当需要避免心血管代谢不良事件和/或泌乳素相关不良事件时，鲁拉西酮可作为优选药物 ²¹。

鲁拉西酮与独特受体结合特性，对不同神经受体干预，可持续多维度改善患者症状 ²²，对体重和糖脂代谢影响轻微 ²³，对泌乳素水平影响较利培酮小 ²⁴。与其他抗精神病药相比，鲁拉西酮药物持有率 ≥ 80% 的患者比例更高，长期治疗依从性更高 ²⁵，有效改善患者生活质量。

「精」英论道：聚焦疗效与安全，提高功能康复

在精英论道讨论环节，诸多精神医学界大咖围绕如何提高 BD 患者的功能康复、维持治疗的疗效与安全性问题展开了深入探讨。

南京脑科医院姚志剑教授：神经发育与 BD 密不可分，治疗早期应重视康复治疗，满足孩子需求。在以全病程治疗为原则的情况下，根据药物长期的不良反应选择药物。

复旦大学附属华山医院邵春红教授：BD 患者的功能康复任重道远，需要医患、社会、企业共同参与，尽早干预。在维持治疗的疗效性和安全性上，应注重医患沟通，加强患者教育。

浙江大学医学院附属第二医院林铮教授：康复治疗应提前至患者未发病时，帮助患者逐渐恢复社会功能。在权衡维持治疗的疗效性和安全性时，首先需注重药物的可维持性。

苏州广济医院李哲教授：功能康复需早期干预，在功能损伤后更要积极干预。在药物维持治疗的疗效性和安全性方面，可考虑联合非药物治疗。

总结

BD 的病因学尚不十分清楚，目前认为，遗传因素、生物节律、影像学变化、神经生化因素参与了 BD 的发病。神经调控的技术有助于 BD 患者认知功能的保护和改善。BD 抑郁发作为主要临床转相，需早期识别，规范诊治，以鲁拉西酮等心境稳定剂作为一线治疗。BD 伴混合特征易发生误诊，也是 BD 中较严重、难治的临床类型，治疗上应遵循成分评估、量化监测、综合治疗、全程治疗的原则选择药物，同时联合非药物治疗。

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