抑郁障碍是全球主要致残疾病之一，患者预期寿命或可缩减 10 年左右。实现和维持患者病情的有效缓解是抑郁障碍的主要治疗目标，该目标要求尽最大可能改善患者功能、降低患者自杀风险以及维持患者临床状态的稳定。目前认为，当抑郁障碍患者接受至少 2 种以上的抗抑郁剂而无明显收效时，应考虑难治性抑郁（treatment-resistant depression，TRD）诊断，诊断明确的 TRD 患者相较于常规抑郁障碍患者群体有更高的复发率。此外，对某一药物方案有良好应答的 TRD 患者在后期使用同一种抗抑郁剂继续治疗时复发率仍然较高。因此，针对 TRD 患者的能够长期维持抗抑郁剂治疗效果的治疗方案亟待研究推广。
既往已有一些短期研究显示，外消旋氯胺酮以及氯胺酮异构体艾司氯胺酮对治疗 TRD 有较好收效，但暂无长期研究支持氯胺酮以及艾司氯胺酮的抗抑郁长期维持效果。在这一背景下，来自新泽西蒂图斯维尔杨森研究和开发有限责任公司的 Daly 博士做了一项临床随机对照试验，研究成果发表在近期的 JAMA Psychiatry 中。该研究就艾司氯胺酮鼻喷雾剂加口服抗抑郁药与口服抗抑郁药联合安慰剂鼻喷雾剂在 TRD 患者中应用的长期维持治疗效果进行了对比分析。
该研究在 2015 年 10 月 6 日至 2018 年 2 月 15 日期间开展，初步纳入 705 名 TRD 成年患者，其中有 455 名患者进入艾司氯胺酮鼻喷雾剂（56 或 84 mg）加口服抗抑郁药治疗导入阶段。16 周艾司氯胺酮治疗后，297 名实现病情稳定缓解或有稳定治疗应答的 TRD 患者进入下一研究阶段。按照 1：1 随机分配方案将 TRD 患者随机分配至两组，一组继续艾司氯胺酮鼻喷雾剂加口服抗抑郁药治疗，另一组接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂加口服抗抑郁药治疗。
研究最终纳入 297 名成年 TRD 患者，平均年龄 46.3 岁（SD = 11.13 岁），女性占比 66.3%（197 名）。其中，176 名 TRD 患者病情实现稳定缓解，艾司氯胺酮联合抗抑郁剂组中 24 名（26.7%）患者出现复发，抗抑郁剂联合安慰剂组中 39 名（45.3%）患者出现复发（P = 0.003，NNT = 6）。121 名 TRD 患者有稳定治疗应答，艾司氯胺酮联合抗抑郁剂组中 15 名（25.8%）患者出现复发，抗抑郁剂联合安慰剂组中 34 名（57.6%）患者出现复发（P = 0.001，NNT = 4）。
研究还发现，相较于抗抑郁剂联合安慰剂治疗，艾司氯胺酮联合抗抑郁剂治疗可相应降低稳定缓解患者复发风险 51%（HR = 0.49，95%CI 为 [0.29，0.84]），降低稳定治疗应答患者复发风险 70%（HR = 0.30，95%CI 为 [0.16，0.55]）。在随机分组后研究最后阶段，接受艾司氯胺酮治疗的患者最常见不良反应可有短暂构音障碍、眩晕、分离（dissociation）、嗜睡和头晕（发生率 20.4% 至 27.0%），上述各种不良事件发生率在抗抑郁剂联合安慰剂组中均有降低（＜7%）。
研究提示，对艾司氯胺酮治疗后病情得到缓解或有良好治疗应答的 TRD 患者，予艾司氯胺酮鼻喷雾剂联合抗抑郁剂继续治疗可显著降低后期复发率，不良反应事件发生率在安全区间，可以作为临床优选 TRD 维持治疗策略。
