电痉挛、胰岛素昏迷、休克、热疗，单看这几个名词，您会不会以为这都是些严刑拷打的招数。实际上，在历史上这些方法都曾被用于精神病的治疗 [1]。在「缺医少药」的年代，精神病患者不仅饱尝疾病带来的困扰，还要蒙受这些疗法带来的痛苦。
直到 1952 年氯丙嗪用于精神病治疗以后，这类疾病的诊疗的面貌才得以真正改善。目前已有 130 多种药物可用于精神病的治疗，但如何选好用好精神病药物，达到疗效最佳、不良反应最少，是精神疾病药物治疗所面临的一个重要问题。
在药明奥测和 Mayo Clinic Laboratories 共同举办的「2019 新诊断国际高峰论坛」的学术分论坛上，来自 Mayo Clinic 和中国知名医院的专家就这一问题展开了干货十足且富有洞见的讨论。
1. 应对临床用药挑战，TDM 技术可大显身手
随着药学技术的发展以及对药物代谢认识的深入，传统的「千人一面」的给药方案已经不能满足医生与患者对治疗效果的期望，亟待根据患者的具体情况予以「量体裁衣」式的个性化用药。面对这些需求，治疗药物监测（TDM）项目的开展显得尤为重要。
中国药师协会治疗药物监测药师分会主任委员张相林教授在其演讲中，对中国《治疗药物检测工作规范专家共识（2019 版）》的精要进行了解读。他表示，这份共识对 TDM 的定义做了准确界定，同时还对 TDM 理论及方法、技术、临床干预、质量控制、方法评价、开展 TDM 的法理依据及 TDM 药事管理等内容一一进行了详细说明 [2]。
张相林教授
张教授介绍说，我国临床用药面临的主要挑战包括药物间易发生相互作用，药物暴露受多种因素影响，部分药物治疗窗窄，药物毒性难以准确判断，肝肾功能不全等特殊人群用药缺乏指导，以及经验性给药和不合理用药屡见不鲜等 [3][4][5][6]。
在精神疾病的药物治疗中，这些挑战可以说有过之而无不及。譬如很多精神病药物起效时间较长，多需要长期用药，加之药物治疗窗较窄，极易发生蓄积中毒。一些药物的药代动力学还存在显著个体差异，不同的患者使用同样同量的药物，血药浓度在极端情况下甚至可相差 20 倍以上 [7][8]。
而借助 TDM 技术，即通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案，可以在很大程度缓解上述问题。
张教授表示，从目前的实践来看，TDM 有助于维持药物有效浓度，提高疗效，并减少不良反应，保障治疗过程更加平稳 [9]，而且还可及时发现患者的依从性问题，为患者用药保驾护航。
2. TDM 与 PGx 是降低抑郁症药物安全风险的利器
在诸多精神疾病中，抑郁症受到越来越多的关注。流行病学数据显示，仅在中国，就有大约 4,700 万名抑郁症患者，这些患者的治疗率仅为 9.5%。接受治疗的患者有 1/3 达不到缓解，大部分患者在 6 个月内停药，20%～80% 患者易复发，每年造成的直接经济损失逾 500 亿元 [10]。
在此次论坛上，上海交通大学医学院附属精神卫生中心检验科主任林萍教授就「中国抑郁症个体化用药模式」这一议题同与会者进行了分享和探讨。她表示，抑郁症治疗目前仍以药物为主，心理和物理治疗均为辅助疗法，因此如何找到副作用更少、疗效更确切、更经济的药物治疗方式，是当前一项重大的未满足的医疗需求。
林萍教授
全球范围内，在研发的抑郁症药物超过 100 项，小分子药物和生物制剂是主要研究方向。其中，生物制剂有可能是未来一类很好的抑郁症治疗药物，副作用较小是这类药物被看好的重要原因。就现有的抑郁症治疗药物而言，通过 TDM 和药物基因组（简称 PGx）技术来降低药物安全风险、进一步提高治疗获益，也是一条可行之道。
林教授表示，监测患者药物浓度是检验科的重要工作内容，药物的血药浓度是否处于有效区间是重点监测内容，一旦发现异常会及时向医生提出预警和建议。
欧洲神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）发布的 2017 版神经精神药理学治疗药物检测共识指南也明确指出，抑郁症的药物治疗需要依据个体代谢情况和临床症状进行动态监测，并及时调整药物的种类、剂量和给药方式 [11]。
除此之外，抑郁症药物进入人体后，其药代动力学和药效动力学会受到特定基因的影响，因此这类基因的变异状况将导致不同患者对药物产生不同反应，PGx 由此应运而生。林教授介绍说，药物基因组学可用于检测患者代谢类型、预测药物疗效、制定个体化给药方案、评估用药风险。
近年来，医院检验科与药剂科共同搭建的药物基因组学平台已服务患者 5,000 多例，积累了 18 种功能位点的数据。同时利用 TDM 技术对 6 万多人次的患者进行了检测，共涉及 21 种药物。
她特别提到，2019 年，检验科与药明奥测的合作正式启动，希望能在后者的创新型诊断赋能平台上，与全国其他精神卫生中心一起携手，就个体化用药模式开展创新探索和本地化实践，建立适用于中国人的抑郁症药物的浓度区间，从而更好地造福患者。
3. Mayo 经验：TDM 与 PGx 在抑郁症治疗中的应用
抑郁症不但在中国的发病率呈走高态势，而且也是一种在世界范围内广泛存在的疾病，全球有超过 3 亿人患抑郁症。根据世界卫生组织的数据，抑郁症的全球发病率约为 4.4%，美国以 5.9% 的发病率处于全球主要国家的首位 [12]。
对于抑郁症的精准用药，Mayo Clinic 积累了丰富的经验。此次应邀参会的 Mayo Clinic 临床质谱、毒理及金属实验室主任 Paul J. Jannetto 教授从一则病例出发，深入浅出地向与会者介绍了 TDM 与 PGx 应用于抑郁症治疗的 Mayo 经验，同时对这两种技术的优势和局限也一一进行了阐述。
Paul J. Jannetto 教授
病例的主人公是一位有自杀倾向的 22 岁男子，6 个月前确诊抑郁症，并开始服用西酞普兰。TDM 检测显示，患者依从性不佳，后经询问，患者因出现头晕、恶心、呕吐、口干和性功能障碍而自主停止服药。经过 PGx 检测发现，他的 CYP2C19 基因（西酞普兰的主要代谢酶基因）的表型为慢代谢型，这一结果解释了患者为何服用西酞普兰后出现了较严重的不良反应。
同时检测结果还提示，患者 CYP2D6 基因（帕罗西汀的主要代谢酶）的表型为正常代谢型。于是医生为其换用帕罗西汀治疗，之后的随访发现，患者的依从性得到了提高，而且临床症状也有了显著改善。
上述诊疗操作是 Mayo Clinic 利用 TDM 与 PGx 技术帮助抑郁症患者的一次典型过程。那么如何找到基于循证的药物基因组学权威信息呢？Jannetto 教授建议，可以参考 FDA 药物标签、临床药物基因组学实施联盟、荷兰药物基因组学工作组、药物基因组学知识库（PharmGKB）以及各种专业协会发布的实践指南。
在进行 PGx 检测时，只检测单一基因虽然可行，但提供的用药建议相对有限。病例中那位患者进行了 2 个基因的检测，成本与单基因检测类似，但获得了更多的用药信息。
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针对出现严重副作用或需要同时服用很多药物的患者，Mayo Clinic 还可以应用「重点药物基因组学检测组合」。这一组合基于整合诊断的思路，涵盖 55 种药物代谢所需的 10 个基因（共 82 个等位基因），可以进一步提高检测的灵敏度。
就 TDM 而言，Jannetto 教授认为，当出现仅靠剂量无法预测血浆药物浓度、浓度与疗效/毒性相关的治疗窗窄的药物、患者依从性差、疾病引起药物作用发生变化、特殊生理状态（如妊娠）、药物治疗无效、有可能存在药物相互作用等情形时，是应用 TDM 的适宜场景。
在 FDA 药物标签、AGNP、世界生物精神病学会联合会及加拿大焦虑与心境障碍治疗网络等权威学术组织发布的相关指南中，可以找到有助于规范使用 TDM 的信息。
总之，PGx 和 TDM 有助于最大限度地提高疗效，同时最大限度地降低抗抑郁治疗的毒性。Jannetto 教授同时也强调，PGx 和 TDM 并非万能。当药物的血药浓度与治疗/毒性相关性较弱时，TDM 就无法发挥最大效用。PGx 也需要更多的数据和证据。因此在使用这两项技术时，应注意其适用场景，综合考虑患者特征和临床症状。
药物是精神疾病治疗的基石。然而，患者服药后在收获疗效的同时，也常常受到各类副作用的困扰。有些副作用症状轻微，有些则会令人感到痛苦甚至危及生命。如何减少用药风险，增强治疗获益，这一挑战不仅拷问着医生，同时也在敦促行业参与者。
为此，药明奥测除了为全球诊断行业参与者搭建学术与技术交流、智慧与洞见交汇的赋能平台外，还依托 Mayo Clinic 的整合诊疗理念与经验，融合多平台、多组学及临床大数据，研发出抑郁症、精神分裂症精准用药赋能包等一系列精神疾病一站式诊断决策解决方案，力求促成这一问题得到有效解决，帮助患者早日回归正常生活。
参考文献：
[1] 李亚明。精神病药物的历史命运 [J]. 科学文化评论，2006 (2): 28-37.
[2] 张相林，缪丽燕，陈文倩。治疗药物监测工作规范专家共识 (2019 版)[J]. 中国医院用药评价与分析，2019 (8):897-902.
[3]. 刘铎，吴东媛，滕雪，et al.(2014).5 - 氟尿嘧啶治疗药物监测研究进展。第四届全国治疗药物监测学术年会资料汇编.
[4] 刁丽，卜一珊，王淑梅，et al. 1 例老年患者口服伏立康唑剂量调整的病例分析 [J]. 中南药学，2019 (7):1138-1140.
[5] 徐航，回翔，朱怀军，et al. 药物基因组学在临床药物治疗中的应用 [J]. 药学与临床研究，2019, 27 (01):50-55.
[6] 郭瑞林。心血管内科临床用药的常见问题及合理用药分析 [J]. 临床合理用药杂志，2019, 12 (02):80-81.
[7] AGNP 精神科治疗药物监测共识指南：2011 [J]. 实用药物与临床，2016, 19 (10):1193-1218.
[8] 中华医学会精神病学分会. (2015). 精神分裂症防治指南（第二版）[M]. 北京：中华医学电子音像出版社.
[9] 黎伟金，黄焕麟，钟莉. 182 例精神分裂症患者氯氮平血药浓度监测分析 [J]. 中国医院用药评价与分析，2015 (04):100-102.
[10] Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. The Lancet Psychiatry, 2019, 6(3): 211-224.
[11] Hiemke C, Bergemann N, Clement H W, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017[J]. Pharmacopsychiatry, 2018, 51(01/02): 9-62.
[12] World Health Organization. Depression and other common mental disorders: global health estimates[R]. World Health Organization, 2017.
图片来源：药明奥测、站酷海洛
