一文理清诱导性多能干细胞在神经退行性病变中的应用

2019-12-13 16:20 来源:丁香园 作者:嘉雨秋
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诱导性多能干细胞(Induced pluripotent stem cells,iPSCs)早已成为学术界耳熟能详的名词,它由日本学者 Takahashi 等通过四种转录因子 OCT3/4、SOX-2、Klf4 和 c-Myc 诱导而来,功能上与干细胞最为接近,可以自我更新和进一步分化,所以目前主要被用于探索人类疾病的形成通路和疾病的相关治疗,为神经发育障碍和神经退行性疾病提供了研究模型,如阿尔兹海默症(Alzheimer’s diseases,AD)、帕金森病(Parkinson diseases,PD)、多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)、精神疾病等。

细胞自噬也是近几年的热点问题,浙江大学神经科学研究所的 Amin 等研究者将 iPSCs 在神经退行性疾病中的作用,以及细胞自噬在其中所扮演的角色进行了汇总和分析,文章在 2019 年 6 月发表于 Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry。

iPSCs 与阿尔茨海默病

AD 可分为家族性 AD(familial AD,FAD)和散发性 AD(sporadic AD,SAD)。FAD 的发生是由于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)和早老基因(presenilin,PSEN)1、2 常染色体显性遗传基因的突变,所以研究者一般通过诱导 PSEN1、PSEN2 和 APP 基因突变来构建 AD 模型,并通过 Aβ40,Aβ42 和 Aβ42/40 这些由 APP 剪切而成的肽类作为生物标记物,判断 AD 病理类型。另外,AD 的 iPSCs 模型还可用于治疗,研究者正在通过移植 iPSCs 来源的神经元进行体内和体外研究。

iPSCs 与帕金森病

PD 是第二常见的神经退行性疾病,其主要特征为多巴胺(dopaminergic,DA)神经元的减少,氧化应激、激酶通路、钙调节异常、炎症,以及线粒体异常都与 PD 的发生相关,涉及到的蛋白有 PTEN 诱导激酶(PTEN-Induced kinase,PINK1)和富含亮氨酸重复激酶(leucine-rich repeat kinase,LRRK2)等,通过这些基因诱导建立的 DA 神经元模型,可用于进一步探索 PD。

自噬与 iPSCs

自噬在干细胞中扮演着预防基因组不稳、维持代谢和抗老化相关因子,如活性氧等影响自我更新和分化功能的物质,iPSCs 模型不仅能用于研究自噬相关通路,还能研究自噬在神经退行性疾病中的作用,如在 PD 模型中,通过 R258Q 突变检测自噬诱导情况等。

总结和展望

文章对 iPSCs 在 AD、PD、MS、精神疾病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧束硬化症和脊髓性肌肉萎缩症中的应用,以及自噬在神经退行性疾病中的角色和 iPSCs 在自噬通路研究中的应用进行了详尽的介绍,并对 iPSCs 在 3D 大脑组织模型中的前景进行了展望。我们也希望,未来可以有更加安全高效的多能干细胞,为临床研究和治疗方案提供更优质的模型。

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编辑: 王妍

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