在很多人看来，自闭症患儿就像天上的星星，在遥远而漆黑的夜空中独自闪烁着，故而又将其称之为「星星的孩子」。这个昵称看似美好，但自闭症却是世界范围内最严重的神经发育障碍之一。这一疾病给个人、家庭以及社会带来巨大困扰，并大幅增加家庭养育成本及社会医疗负担。
针对自闭症的治疗，虽然有多种药物和非药物疗法应用于临床，但能够实现病情显著缓解的疗法却寥寥无几。为此寻找新的治疗方向成为迫在眉睫的医学问题。值得庆幸的是，随着人们对脑-肠轴的深入了解，经由肠道细菌（即精神益生菌）进行自闭症干预，展现出了「星星之火」的良好前景 [1]。
肠道细菌或在自闭症中扮演核心角色
常人对自闭症患者的印象可能多来自于《雨人》中的雷蒙 • 巴比特。影片中的他虽然举止僵硬、刻板单调，但却天赋异禀又不失纯真。实际上，巴比特所罹患的疾病是自闭症的一个亚型——阿斯伯格综合征。而大多数自闭症患者更像是《海洋天堂》里文章所扮演的大福，虽然已经成年，但却只有几岁孩子的心智，简单的生活也无法自理。
在中国，目前尚无准确的自闭症流行病学统计数据，但根据一些地区性的调查结果进行保守估计，自闭症患病率为 1%，0～14 岁的儿童患者达到了 200 余万。这意味着至少有 200 万个家庭和上千万人被笼罩于自闭症的阴影之下。
然而，至今医学界还未有治愈自闭症的最佳方案，科学家们普遍认为自闭症是一种遗传与外部环境相互作用引起的疾病。由于自闭症发病率日益走高的现状不符合哈迪-温伯格平衡，揭示了该病不是一个与特定基因或垂直传递密切相关的疾病，后天环境在其中可能扮演者更加重要的角色 [2]。
近期，加州理工学院 Mazmanian 团队在《Cell》上发表的文章也印证了这一猜测。此前，该课题组发现类自闭小鼠肠道菌失衡会导致肠漏，并表现出类似焦虑症与强迫症的行为。
基于这一实验结果，此次科学家们通过给小鼠补充特定益生菌，发现其肠漏与焦虑及强迫重复行为均有大幅好转。另外，他们还发现，如果将自闭症 ASD 患者的粪便菌群移植到无菌野生型小鼠肠道中，会令小鼠表现出类自闭症核心行为症状 [3][4]。
肠道微生物对类自闭症小鼠的影响 [3]
Mazmanian 及其同事的发现表明肠道细菌可能在自闭症的发生与发展过程中起到核心作用。通过纠正肠道细菌失衡，重建或恢复肠脑与大脑的正常信息交流，从而改善微生物-肠-脑轴功能将为自闭症干预提供新的研究方向。
精神益生菌为自闭症干预提供新契机
在人的胃肠道中，共生着数量庞大的微生物，可达 1014 的数量级，是人体自身细胞数的 10 倍，在正常生理状态下，肠道菌群在保持着动态平衡并不对机体产生损害，当这种平衡因某些因素被打破而致使肠道细菌发生紊乱时，机体的代谢及稳态会随之发生变化，从而引起相应的临床症状及疾病。
现已发现许多精神疾病，比如焦虑、抑郁、自闭、精神分裂及神经退行性疾病等都和肠道微生物密切相关，因此，通过移植影响大脑的肠道菌群来改善精神健康便成为了一种治疗新策略，而那些摄入后有益于人体精神健康的益生菌则被定义为精神益生菌（Psychobiotics）[1]。
就自闭症而言，精神益生菌的发现与研究既为了解自闭症的机制提供了帮助，同时也为自闭症的辅助治疗拓展了思路。现已发现，乳杆菌和双歧杆菌在自闭症干预中表现出了积极的行为效应 [5][6]。但应当明确的是，由于益生菌种类繁多，功能各异，在研究自闭症干预时，需定位到菌株而不是菌种，才能更好地开展安全性和作用机制的探索。
在这一领域，台湾阳明大学微生物体研究中心主任蔡英杰教授领衔课题组开展了长期细致而卓有成效的工作 [7][8][9]。蔡教授团队从近千株候选菌种中，筛选到一株分离自台湾福菜的植物乳杆菌 PS128。细胞和动物研究均显示，PS128 具有调节大脑多巴胺与血清素，减轻类抑郁与类焦虑行为，改善运动障碍，缓解功能型胃肠症（FGIDS）等功效。
例如，研究发现，PS128 能够舒缓早期生活压力小鼠的类抑郁行为，降低血清素前驱物（5-HTP）诱发大鼠内脏过度敏感的肠易激综合症，并且改善类帕金森病小鼠的运动障碍。
此外，研究人员还观察到与精神类疾病密切相关的肾上腺皮质醇、多巴胺、血清素以及 BDNF 浓度的改变。这些结果显示 PS128 之于神经与精神疾患的预防及改善具有高度的应用潜力。
基于这些结果，蔡教授团队以台湾地区的自闭症患儿为研究对象，利用 PS128 开展了亚洲首次精神类益生菌辅助治疗儿童自闭症的临床实验 [10]。
该实验为随机、双盲、安慰剂对照的临床实验，纳入研究的 71 名自闭症患儿分为服用 PS128 胶囊的实验组，与服用安慰剂胶囊的对照组，连续服用四周。试验前及后，由医师问诊，家长填写四种评估问卷，用于评估自闭症相关行为症状的变化。
临床试验自闭症患儿分组 [10]
结果显示，PS128 组患儿的整体病况虽未有显著改善，但利用 4 种受国际认可的自闭症评估问卷对家长进行访谈后发现，患儿的强迫、冲动、对立反抗、焦虑等行为有了显著改善，而且表现出年纪越小，症状改善幅度越大的趋势。
截止目前，利用 PS128 菌株开展自闭症干预的研究已产出诸多成果，并发表论文多篇，总引用次数已逾百次。一系列的研究成果，让科研人员在精神类益生菌改善自闭症行为的研究中看到了希望的曙光。
据悉，接下来，蔡教授的团队将联合哈佛医学院麻省总医院 Martinos 中心继续开展人类自闭症干预的临床研究。而在国内，也会相继与湘雅医院、华西医院分别就精神类疾病的相关课题进行进一步的探索。
当下，大量动物研究和临床研究已经揭示益生菌在自闭症治疗中的作用以及良好的前景。利用精神益生菌来干预自闭症，并发挥治疗作用正在越来越快地从科学猜想走向临床转化和应用。
期待有朝一日，「星星的孩子」能够不再孤悬于天边，能够真正回归社会。如同《海洋天堂》的结尾，即便是独自一人，孩子们也能带着亲人的期盼，在人世间的善意中，坚强生活下去。
参考文献:
[1] Dinan T G, Stanton C, Cryan J F. Psychobiotics: a novel class of psychotropic[J]. Biological psychiatry, 2013, 74(10): 720-726.
[2] 吴晓丽, 梁姗, 王涛, et al. 肠道微生物与自闭症研究进展 [J]. 科学通报, 2018(18).
[3] Hsiao E Y, McBride S W, Hsien S, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders[J]. Cell, 2013, 155(7): 1451-1463.
[4] Sharon G, Cruz N J, Kang D W, et al. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice[J]. Cell, 2019, 177(6): 1600-1618. e17.
[5] Shaaban S Y , El Gendy Y G , Mehanna N S , et al. The role of probiotics in children with autism spectrum disorder: A prospective, open-label study[J]. Nutritional Neuroscience, 2017:1-6.
[6] Liang S, Wang T, Hu X, et al. Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress[J]. Neuroscience, 2015, 310:S0306452215008520.
[7] Liu W H, Yang C H, Lin C T, et al. Genome architecture of Lactobacillus plantarum PS128, a probiotic strain with potential immunomodulatory activity[J]. Gut Pathogens, 2015, 7(1):22.
[8] Liu Y W, Liu W H, Wu C C, et al. Psychotropic effects of Lactobacillus plantarum PS128 in early life-stressed and naïve adult mice[J]. Brain research, 2016, 1631: 1-12.
[9] Liu W H, Chuang H L, Huang Y T, et al. Alteration of behavior and monoamine levels attributable to Lactobacillus plantarum PS128 in germ-free mice[J]. Behavioural brain research, 2016, 298: 202-209.
[10] Liu Y W, Liong M T, Chung Y C E, et al. Effects of Lactobacillus plantarum PS128 on Children with Autism Spectrum Disorder in Taiwan: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial[J]. Nutrients, 2019, 11(4): 820.
