病例回顾
患者，27 岁男性，因「发作性嗜睡 9 年，加重伴妄闻妄视 2 年余」入院。患者 9 年前出现发作性嗜睡，每天睡眠总时间约 16-18 小时，但白天仍有困意，睡前及起床时感觉全身无力、不能动，有时情绪激动后会全身不能动，但可自行缓解。
此后数年间，患者表现为发作性的发困、头昏、全身无力，能坚持工作，但工作及开车时也有发作性困乏感，严重时感觉自己突然进入到一个「黑暗的空间」中，意识到自己正在开车或工作后能反应过来，曾因此发生过两次交通事故。
2 年前，患者病情加重，嗜睡发作频繁，严重时几乎天天出现，被朋友戏称为「觉皇」。睡前或困倦时出现幻视、幻听、幻触或现实解体症状，有时夜间惊醒，夜间睡眠质量差。曾多次在综合医院就诊，诊断不明，因怀疑「精神分裂症」，遂至精神专科医院就诊而收入院治疗。
由于患者夜间睡眠达不到 6 h，故先给予奥氮平、氯硝西泮等药物改善睡眠。待患者夜间睡眠达到 6 h 后，给予夜间多导睡眠监测 (PSG) 及次日白天行多次睡眠潜伏期试验 (MSLT)。
PSG 报告：1. 睡眠潜伏期缩短，快速眼球运动睡眠潜伏期缩短，睡眠连续性差，睡眠结构欠合理；2.REM 期睡眠期可见肌张力增高现象；3. 支持轻度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；4. 轻度周期性肢体运动。
MSLT 报告：1. 睡眠潜伏期平均值为 0.0；2.REM 潜伏期平均值为 1.5 分钟；3. 发生 REM 期小睡次数为 5 次；4. 睡眠效率 15.1%。
患者最终确诊为「发作性睡病」，白天加用盐酸哌甲酯 18 mg，夜间沿用奥氮平及氯硝西泮，患者白天未再出现发作性嗜睡或困乏，自感精神状态良好，可进行正常日常活动，好转出院。
何为发作性睡病？
发作性睡病（Narcolepsy）是以难以控制的嗜睡、发作性猝倒、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱为主要临床表现的一种睡眠-觉醒障碍。发病率为 0.03%，由于临床医生认识不足，导致误诊率高，如本例患者虽然症状典型，但仍被怀疑为「精神分裂症」。ICD-10 中发作性睡病的编码为 G47.4，属于神经病学范畴，DSM-5 中将之列于睡眠-觉醒障碍中，并对其进行详细的诊断解读。
发作性睡病的病因至今不明，一般认为是环境因素与遗传因素互相作用的结果，与免疫损伤致下丘脑分泌素细胞凋亡、激素分泌减少相关。半数以上的患者有一定诱因，如情绪紧张、压力大、过度疲劳等，病毒感染特别是 H1N1 甲型流感病毒感染可能诱发发作性睡病。
临床表现
1. 白天过度嗜睡（EDS）
EDS 是发作性睡病的核心症状，指在主要的觉醒时段 (主要是白天) 无法保持清醒及警觉性，出现无法遏制的睡眠。白天的小睡可缓解睡意，有时睡眠发作会伴有无意识或刻板行为且事后不能回忆。突如其来的睡眠有时会酿成事故而危及生命，本例患者就曾出现过两次交通事故。
2. 猝倒
典型的猝倒常常由大笑等积极情绪触发，一般猝倒过程很短暂，患者在整个过程中意识清晰，无记忆障碍，可完全恢复。通常表现为屈膝、垂头、下巴下垂、口齿不清或手臂无力，但呼吸肌不受累。严重的猝倒症状表现为每天几个小时的连续性猝倒发作。
3. 夜间睡眠紊乱
多达 80% 的发作性睡病患者存在夜间睡眠碎片化，快动眼睡眠行为障碍 (RBD)、睡眠周期性肢体运动、睡眠呼吸障碍等均可对患者睡眠造成严重的。
4. 睡眠瘫痪
睡眠瘫痪的典型症状表现为患者虽意识清晰，但无法移动四肢、说话、睁眼，多在入睡或起床时出现，通常持续数秒至数分钟，在有意识的控制下或外界刺激下可终止发作。是一种入睡或 REM 期睡眠进入觉醒状态的张力缺失，发作时患者感觉呼吸困难，多伴有恐惧体验。
5. 睡眠幻觉
入睡前或初醒时的幻觉是发作性睡病的典型表现，可为视、触或听幻觉，也可为梦境样经历，多发生在入睡前，有时白天犯困时也会出现。
辅助检查
1.PSG：多表现为入睡潜伏期缩短，出现睡眠始发 REM 睡眠现象 (SOREMP)，入睡后觉醒增加，睡眠效率下降，睡眠周期性肢体运动增加等。
2.MSLT：平均睡眠潜伏期小于或等于 8 分钟，以及 2 次或更多次的睡眠始发 REM 期。MSLT 结果阴性不能完全排除诊断。如检查受药物、外部环境或研究条件影响或临床怀疑发作性睡病但 MSLT 结果阴性，可重复进行 MSLT 检查。
3. 脑脊液下丘脑分泌素-1 检测：若患者具有 EDS 症状，但 MSLT 检查结果 1 次或多次阴性；或由于个人原因或研究条件限制无法完成 MSLT 者；或存在可能影响 MSLT 结果的用药史者；或伴有睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而 MSLT 无法鉴别者，建议测定脑脊液下丘脑分泌素-1。
此外，脑功能磁共振神经影像学检查、基因检测及发作性睡病相关检测量表（Epworth 嗜睡评分、斯坦福嗜睡量表及青少年日间嗜睡量表等）也可作为辅助检查项目，但临床应用不多。
诊断标准
DSM-5 中发作性睡病的的诊断标准为： A 在同一天内反复地不可抗拒地需要睡眠、陷入睡眠或打盹。在过去的 3 个月内必须每周出现至少 3 次。 B 存在下列至少 1 项症状： 1. 猝倒发作，定义为下面的（a）或（b），每月至少出现几次： a． 长期患病的个体中，短暂（数秒到数分钟）发作性双侧肌张力丧失，但维持清醒状态，可以通过大笑或开玩笑诱发； b． 儿童或个体在发生的 6 个月内，自发地扮鬼脸或下颌脱落发作，伴吐舌或全面肌张力减退，且无任何明显的情绪诱因。 2. 下丘脑分泌缺乏，采用脑脊液测定下丘脑分泌素-1 免疫反应值（使用相同的测定法，小于或等于健康受试者三分之一的数值，或者小于或等于 110 皮克/毫升）。脑脊液的下丘脑分泌素-1 测试水平低，不是在急性脑损伤、炎性反应或感染的背景下观察到。 3. 夜间多导睡眠图呈现出快速眼动（REM）睡眠潜伏期小于或等于 15 分钟，或多次睡眠潜伏期测试显示平均睡眠潜伏期小于或等于 8 分钟，以及 2 次或更多次的睡眠发作 REM 期。 |
根据是否伴猝倒及下丘脑分泌素缺乏分为不同的亚型，又根据其严重程度分为轻度（不频繁地猝倒，每周少于 1 次，每天只需 1 次或 2 次打盹，较小地干扰夜间睡眠）、中度（每天或几天猝倒 1 次，每天需要多次打盹，干扰夜间睡眠）及重度（每天多次耐药性猝倒发作，几乎存在睡意，干扰夜间睡眠，即运动、失眠、生动的梦）。
2014 年颁布的国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）中发作性睡病的诊断标准与 DSM-5 大致相同，不同之处在于，根据是否伴下丘脑分泌素-1 降低将发作性睡病分为 1 型和 2 型两大类。
治疗策略
1. 认知行为治疗
（1）合理安排日间小憩，缓解白日疲劳，恢复精力以减少药物的使用；
（2）保持规律的作息，避免睡眠剥夺，避免滥用安眠药物；
（3）戒烟戒酒，避免过度使用富含咖啡因的食物，避免进食过多高糖食物；
（4）接受心理支持，帮助患者及家属认识发作性睡病的症状，掌握症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效，识别药物不良反应，知晓疾病的转归预后。
2. 药物治疗
发作性睡病的药物治疗主要包括三个方面，即神经兴奋剂治疗 EDS、抗抑郁药改善猝倒症状以及小剂量抗精神病药物及镇静催眠药治疗夜间睡眠紊乱。
羟丁酸钠是目前唯一用于治疗发作性睡病各种症状的药物。该药物可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，故对可能存在基础疾病的患者，在用药前建议行多导睡眠监测和血二氧化碳监测。
（1）EDS 的治疗：莫达非尼是目前 FDA 批准治疗成人 EDS 的一线用药，仅对嗜睡症状有效。阿莫达非尼是莫达非尼的异构体，临床显示其可以维持更长的觉醒状态。哌甲酯为二线用药，仅对 EDS 有效。
（2）猝倒发作的治疗：选择性 5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂具有一定的促醒作用，主要治疗猝倒发作，且能有效减少 REM 睡眠，改善 RBD、睡眠瘫痪和入睡幻觉等。
（3）夜间睡眠紊乱的治疗：小剂量抗精神病药物，如奥氮平、喹硫平等，以及镇静催眠药，如氯硝西泮、唑吡坦、佐匹克隆等对夜间睡眠紊乱及睡眠瘫痪、入睡幻觉均有较好的疗效。
参考文献
1. Black SW, Yamanaka A, Kilduff TS. Challenges in the development of therapeutics for narcolepsy. Prog Neurobiol. Epub 2015 Dec 23.
2. Ahmed SS, Montomoli E, Pasini FL, Steinman L. The safety of vaccines revisited: vaccine-induced narcolepsy. Isr Med Assoc J. 2016;18(3–4):216–220.
3. Thorpy MJ, Dauvilliers Y. Clinical and practical considerations in the pharmacologic management of narcolepsy. Sleep Med. 2015;16(1):9–18.
4.Szakacs Z, Dauvilliers Y, Mikhaylov V, et al. Safety and efficacy of pitolisant on cataplexy in patients with narcolepsy: a randomised, dou-ble-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(3):200–207.
