「神药」二甲双胍:5 大类热点新发现

2019-01-09 14:50 来源:丁香园 作者:江豚吹浪
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糖尿病领域

1. 二甲双胍改善年轻 1 型糖尿病患者胰岛素抵抗和心血管功能

心血管疾病是 1 型糖尿病患者的主要死亡原因,其与胰岛素抵抗密切相关;1 型糖尿病青少年患者无论胖瘦都具有明显的胰岛素抵抗状态。

二甲双胍可以改善糖脂代谢疾病患者的胰岛素抵抗,但其对年轻 1 型糖尿病患者胰岛素抵抗和心血管健康方面的直接作用尚不清楚。

该项研究的人群为 48 名青少年 1 型糖尿病患者,年龄 12~21 岁,1:1 随机分配到为期 3 个月,每天服用 2000 mg 二甲双胍或安慰剂,对照组为 24 名性别比例、年龄、BMI 匹配的非肥胖正常人。

研究结果显示,与健康对照组相比,1 型糖尿病青少年主动脉的相关功能受损,表现为升主动脉及降主动脉的脉搏波传导速度、血管壁剪切应力显著升高,而相对面积的变化显著降低。

与安慰剂组相比,二甲双胍组 1 型糖尿病青少年的葡萄糖输注率/胰岛素显著增加,而体重、BMI 和脂肪含量方面显著更低;在心血管方面,二甲双胍组患者的升主动脉脉搏波传导速度、血管壁剪切应力、远壁舒张期颈动脉内膜-中膜厚度均显著降低。

结论:1 型糖尿病青少年患者有明确的胰岛素抵抗和心血管功能受损状态。二甲双胍可显著改善 1 型糖尿病青少年患者胰岛素抵抗、BMI、脂肪含量及主动脉、颈动脉功能。二甲双胍或有望成为 1 型糖尿病患者的心脏保护性干预药物。

2. 二甲双胍有助于改善糖尿病患者长期胰岛 β 细胞功能

在这项为期 4.3 年的安慰剂对照临床试验中,390 名接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者被随机分为安慰剂组和二甲双胍组。

基线时测定患者空腹血糖、胰岛素和 C 肽水平,之后每年评估空腹胰岛β细胞功能,主要终点为空腹 C 肽水平与葡萄糖比值 (FCPGR)。

随访结果显示,与安慰剂组相比,二甲双胍组患者的 FCPGR 升高 1.48 (95% CI: 1.09-1.87, P < 0.001),空腹 C 肽水平也升高,但与安慰剂组比较尚未达到统计学差异。

结论:接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者加用二甲双胍,有助于改善胰岛β细胞功能,机制可能与减少糖毒性、脂毒性及增加肠促胰素分泌有关。

3. 妊娠期糖尿病患者使用二甲双胍安全有效

这项回顾性、病例对照临床研究旨在对比妊娠期糖尿病(GDM)患者使用二甲双胍与其他治疗方法的围产期结局情况。

83 名使用二甲双胍的 GDM 患者与仅接受胰岛素及仅接受饮食/生活方式干预的患者 1:1 匹配。患者的临床特点为,饮食/生活方式干预组患者在 GDM 诊断时空腹血糖和 HbA1c 均显著更低;二甲双胍组患者妊娠早期 BMI 显著高于胰岛素治疗组及饮食/生活方式干预组。

三组间分娩方式、胎儿出生体重及大于/小于胎龄儿发生率无显著差异。此外,各组间其他不良围产期结局发生率也相似。


一项随机对照临床试验,纳入了286名妊娠24-28周的GDM患者,随机分为胰岛素及二甲双胍治疗组。

每月评估患者血糖相关指标及妊娠结局情况。结果显示,两组间空腹血糖、餐后2小时血糖和HbA1c水平等相似;在妊娠结局方面包括分娩方式、剖宫产原因、分娩时胎龄、分娩创伤、Apgar评分、出生体重、新生儿重症监护病房率、新生儿低血糖等同样没有显著统计学差异。

另外一项基于人群的队列研究对比 GDM 患者使用二甲双胍与胰岛素治疗对后代长期生长发育的影响。

主要终点为后代生长发育情况 (体重和身高) 和行为心理学发展的优势与劣势问卷(SDQ)得分。研究共纳入 1996 例使用二甲双胍者和 1932 例使用胰岛素者,两组孕妇平均年龄均为 32±5 岁。

分析结果显示,经调整混杂因素后,二甲双胍组后代体重与身高 z 分数值与胰岛素组比较无显著统计学差异 (均差-0.10,95% CI:-0.20-0.01)。两组的平均 SDQ 得分同样没有显著性差异。

结论:二甲双胍未增加 GDM 患者不良围产期结局风险,并且后代生长发育及行为心理学发展亦未受不良影响。

因此,二甲双胍有望成为 GDM 治疗中作为胰岛素的有效替代药物,特别是超重/肥胖女性。目前越来越多的临床证据支持二甲双胍对 GDM 的治疗安全有效。

4. 二甲双胍可通过改变肠道菌群结构改善糖尿病患者糖脂代谢

越来越多的研究结果表明肠道菌群非常有望成为 2 型糖尿病治疗的新靶点。这项来自国内的多中心、随机、开放标签临床研究探索二甲双胍是否可以通过肠道菌群途径起到改善糖尿病患者糖脂代谢的作用。

使用二甲双胍治疗 12 周后,对 100 名 2 型糖尿病患者进行血糖相关指标和肠道菌群的评估,结果显示,二甲双胍能够明显改善糖尿病患者的高血糖和高脂血症情况,并且改变了肠道菌群结构。

通过分析发现,二甲双胍增加了患者肠道以 Blautia spp. 为代表的有益菌群丰度,该菌群与糖脂代谢稳态和改善显著相关。

结论:二甲双胍可以通过改变肠道菌群结构这一途径改善糖尿病患者的糖脂代谢。

多囊卵巢综合症(PCOS)


1. 二甲双胍可显著改善 PCOS 患者月经、性激素及代谢异常

这项为期 24 个月的前瞻性研究评估二甲双胍对 PCOS 患者月经、性激素及代谢方面的治疗作用。

主要终点未为月经正常的患者比例及人体测量学、性激素和代谢相关参数的变化。

结果显示,PCOS 超重及和正常体重女性在二甲双胍治疗后可以显著获益,包括月经频率增加,BMI、睾酮和黄体生成素水平下降等,并且在开始治疗 6 个月时大多数指标可以达到最大治疗效应,并继续维持临床效果。

结论:24 个月的二甲双胍治疗能够显著改善 PCOS 患者月经周期、性激素水平及减重效果。

2. PCOS 患者孕期使用二甲双胍增加后代肥胖风险

两项长期随访的随机对照双盲临床试验评估 PCOS 患者孕期使用二甲双胍对后代的影响,包括身高、体重、BMI、头围、超重/肥胖率等。

结果显示,与安慰剂组相比,二甲双胍组患者的后代在 4 岁时,身高、头围无统计学差异;6 月~4 岁的平均身高及出生身长 z 分数亦无显著差异,但二甲双胍组的体重及 BMI 的 Z 分数显著增加(P = 0.017 及 P = 0.010),并且从 6 月开始两组差异已经显著;二甲双胍组的超重/肥胖率为 32% 显著高于安慰剂组的 18%,OR 值为 2.17(95%CI:1.04-4.61,P = 0.038)。

结论:二甲双胍对 PCOS 患者有糖脂代谢方面的获益,但 PCOS 患者孕期使用二甲双胍可显著增加后代超重/肥胖的发生率,并不利于后代长期健康。

抗肿瘤领域

1. 二甲双胍或可提高神经胶质瘤患者生存期

高分级神经胶质瘤患者的预后一般很差,这项回顾性队列研究旨在评估二甲双胍的使用是否有助于增加神经胶质瘤患者的生存期。

研究基于德国雷根斯堡市 1998-2013 年的一项以人群为基础的临床癌症数据库,期间共确诊 1093 例神经胶质瘤。

结果显示,使用二甲双胍的 3 级神经胶质瘤患者的整体生存期和无进展生存期均有显著提高 (HR = 0.30;95% CI: 0.11-0.81 及 HR = 0.29;95% CI: 0.11-0.78)。

结论:二甲双胍或有助于提高 3 级神经胶质瘤患者的生存期。

2. 二甲双胍或可降低 2 型糖尿病患者肝癌发生风险

这项来自于中国台湾的回顾性队列研究纳入了健康数据库 1999~2005 年间新诊断的 2 型糖尿病患者,包括 173917 名曾使用二甲双胍者和 21900 名从未使用二甲双胍者,并通过倾向评分创建 1:1 配对队列,均为 21900 名患者。

分析结果显示,在非匹配队列中,619 例未使用二甲双胍者和 2642 例曾使用者新发肝癌,总危险比 HR 为 0.49(95%CI:0.45-0.54)。按照二甲双胍累积治疗时间分层,<25.7 个月、25.7-56.9 个月和>56.9 个月的 HR 分别为 0.89(0.81-0.98)、0.50(0.46-0.56) 和 0.23(0.21-0.26)。

在匹配队列中,总体 HR 为 0.76(0.67-0.85),上述分层的 HR 分别为 1.39(1.19-1.62)、0.77(0.65-0.91) 和 0.37(0.30-0.45)。

结论:二甲双胍的使用与 2 型糖尿病患者更低的肝癌发生风险相关,且具有剂量依赖效应。

3. 二甲双胍或可提高胰腺神经内分泌肿瘤患者生存期

这项来自于意大利的回顾性研究纳入了 1999~2015 年间 24 家医疗中心 445 例晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床资料,评估二甲双胍的使用是否与肿瘤无进展生存期相关。

分析结果显示,使用二甲双胍治疗的糖尿病患者的无进展生存期 (中位值 44.2 个月) 明显长于非糖尿病患者以及接受其他治疗的糖尿病患者(HR:0.45, 95% CI: 0.32-0.62; P <0.00001 和 HR:0.49, 95% CI: 0.34-0.69; P <0.0001)。

调整其他混杂因素后的多元回归分析显示,二甲双胍与患者更长的无进展生存期独立相关,且与血糖水平无关。

结论:二甲双胍或有助于提高胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期。

4. 二甲双胍或可降低糖尿病患者幽门螺杆菌根治后的胃癌发生风险

这项来自于中国香港的前瞻性队列研究旨在探讨二甲双胍是否能够降低幽门螺杆菌根治后的糖尿病患者胃癌发生风险。

研究自 2003~2012 年招募了 7266 名接受三联疗法根治幽门螺杆菌感染的糖尿病患者,中位年龄 76.4 岁,中位随访时间为 7.1 年,期间新发胃癌 37 例 (0.51%)。

结果显示,二甲双胍的使用可降低胃癌发生风险 (调整危险比 HR: 0.49, 95% CI: 0.24-0.98),并且随着二甲双胍使用时间的延长和剂量的增加,胃癌发生风险趋势逐渐降低。此外,HbA1c 水平不是胃癌发生的独立危险因素。

结论:二甲双胍的使用可降低幽门螺杆菌根治后糖尿病患者的胃癌发生风险,且具有剂量依赖效应,并独立于 HbA1c 控制水平。

5. 二甲双胍或可降低皮肤相关癌症风险

这项回顾性研究评估二甲双胍的使用是否可以降低皮肤相关癌症的风险。研究纳入 1999~2005 年间新发 2 型糖尿病患者包括使用过二甲双胍和从未使用过二甲双胍的各 16237 例,随访至 2011.12.31。

结果显示,使用过/未使用过二甲双胍者的皮肤相关癌症发生率为 45.59 / 10 万人-年和 83.90 / 10 万人-年(危险比 HR 0.540, 95% CI: 0.357-0.819)。

按照二甲双胍累积使用时间分层,< 21.00 个月、21.00-45.83 个月和> 45.83 个月的 HR 分别为 0.817(0.448-1.489),0.844(0.504-1.412) 和 0.114(0.036-0.364);按照二甲双胍累积使用剂量分层,HR 分别为 1.006(0.579-1.748),0.578(0.317-1.051)和 0.229(0.099-0.530)。

相对于未使用二甲双胍者,使用者对于黑色素瘤的 HR 为 0.523(0.175-1.562),非黑色素瘤的其他皮肤癌 HR 为 0.496(0.319-0.772)。

结论:二甲双胍的使用或有助于降低皮肤癌发生风险,且具有剂量/时间依赖效应。

6. 二甲双胍或可降低 2 型糖尿病患者结直肠癌发生风险

这项大型队列研究旨在评估二甲双胍的使用与 2 型糖尿病患者结直肠癌发生风险之间的关系。

研究共纳入 1997~2007 年间 47597 例新诊断 2 型糖尿病的患者,比较相关人口学资料、治疗期、二甲双胍累积剂量等指标。

研究平均随访时间 7.17±3.21 年,在调整混杂因素后统计分析结果显示,二甲双胍的使用是结直肠癌发生的独立保护因素(P <0 .001),且随着二甲双胍使用的累积剂量及使用强度的增加,结直肠癌的发生风险逐渐降低 (P < 0.001)。

结论:二甲双胍或可降低 2 型糖尿病患者结直肠癌发生风险,且具有剂量依赖效应。

7. 二甲双胍对甲状腺癌具有保护作用

这项来自于韩国的全国性回顾性队列研究对 128453 名二甲双胍使用者和 128453 名非使用者的匹配人群进行甲状腺癌发病率等的对比分析。

研究纳入患者的平均随访时间为 7.2 年,期间 340 例 (0.26%)二甲双胍使用者和 487 例 (0.38%)非使用者新发甲状腺癌(危险比 HR: 0.69,95%CI:0.60-0.79; P < 0.001)。

非二甲双胍使用者的甲状腺癌发生率为 51.6/10 万人-年;对于二甲双胍使用者,累积剂量<529000 mg 者为 84.5/10 万人-年,累积剂量 529000-1007799 mg 者为 20.6/10 万人-年,>1007799 mg 者为 6.3/10 万人-年;治疗时间<1085 天为 86.3/10 万人-年,1085-2094 天为 20.3/10 万人-年,>2094 天为 4.7/10 万人-年。

结论:二甲双胍的使用与更低的甲状腺癌发生风险相关,且具有剂量/时间依赖效应。

感染相关领域

1. 二甲双胍减少糖尿病患者结核感染、活动性及死亡率

糖尿病患者容易感染结核并且结核容易扩散、进展。这项回顾性研究共纳入 1999~2005 年间新发 2 型糖尿病患者,其中 148468 例曾使用过二甲双胍,15799 例从未使用过。

统计分析结果显示,随访期间共 1976 例曾经使用者和 360 例从未使用者新发结核,发病率分别为 282.94/10 万人-年和 510.91/10 万人-年;结核感染的总危险比 HR 为 0.552(95%CI:0.493-0.617)。

按照二甲双胍累积使用时间分层,<27.10 个月、27.10-58.27 个月和>58.27 个月的 HR 分别为 1.116(0.989-1.261)、0.543(0.478-0.618)和 0.200 (0.171-0.233);按照二甲双胍累积剂量分层,<817000 mg、817000-2047180 mg 和>2047180 mg 的 HR 分别为 1.037(0.918-1.173)、0.533(0.469-0.606)和 0.249(0.215-0.288)。

当统计分析仅限于肺结核感染时,结果仍然一致。

另外一项回顾性临床研究探讨二甲双胍的使用与糖尿病患者活动性结核风险的关系。

研究按照 1:1 匹配 5026 名二甲双胍使用者和 5026 名非使用者,在调整并发疾病、糖尿病并发症、其他药物使用后。

统计分析结果显示,二甲双胍的使用是预测活动性结核病风险的独立获益因素(调整后相对风险 RR: 0.24;95%CI:0.18-0.32);并且二甲双胍的保护作用呈剂量依赖性。

这一项回顾性队列临床研究评估了二甲双胍的使用对糖尿病患者结核治疗期间生存率的影响。

研究共纳入 2416 名接受结核治疗的患者,在调整了年龄、性别、慢性肾脏疾病、癌症、丙肝、吸烟、治疗依从性等因素后,结果显示,糖尿病患者结核的死亡率为非糖尿病患者的 1.91 倍 (95%CI:1.51-2.40);而使用二甲双胍的糖尿病患者则具有显著降低的死亡率(HR:0.56, 95%CI:0.39-0.82]),并且二甲双胍使用者的死亡率与非糖尿病患者相似。

结论:二甲双胍的使用有助于降低糖尿病患者的结核感染、活动性及死亡率。

2. 二甲双胍可减轻糖尿病患者登革热严重程度

糖尿病是成人严重登革热的危险因素之一,这项回顾性队列研究探讨二甲双胍的使用与登革热病情严重程度之间的关系。

研究纳入了 223 例成人登革热合并糖尿病住院患者,其中 131 例 (58.7%) 使用了二甲双胍,92 例 (41.3%) 未使用二甲双胍。

结果显示,使用二甲双胍者可显著降低发生严重登革热风险 (调整风险比 RR: 0.60, 95%CI: 0.37-0.98, P = 0.04),并且登革热严重程度与剂量效应呈反比关系。

结论:二甲双胍可以减轻糖尿病患者登革热严重程度。

其他领域

1. 二甲双胍或可减少 2 型糖尿病患者高血压发病风险

这项回顾性临床研究探索二甲双胍是否能够降低 2 型糖尿病患者高血压的发病风险。

研究纳入了 1999~2005 年间新诊断的 2 型糖尿病患者,1:1 匹配 4810 名曾经使用过二甲双胍者和 4810 名从未使用过二甲双胍者。

期间使用过二甲双胍者中有 1908 例,未使用过者中有 2261 例新诊断高血压。统计分析结果显示,总危险比 HR 为 0.724(95%CI:0.681-0.769);按照二甲双胍累积使用时间分层,<2.0 个月、2.0-13.0 个月、>13.0 个月的 HR 分别为 0.820(0.745-0.903)、0.692(0.634-0.756)和 0.687(0.630-0.749);二甲双胍使用时间每增加 1 个月,趋势 HR 为 0.991(0.989-0.994)。

结论:二甲双胍或可有助于减少 2 型糖尿病患者高血压发病风险,且具有时间依赖效应。

2. 二甲双胍或可减少 2 型糖尿病患者 COPD 发病风险

这项回顾性研究旨在探讨二甲双胍是否与 2 型糖尿病患者 COPD 的发病风险相关。

研究纳入了 92272 名曾经使用过二甲双胍者和 10697 名从未使用者,并根据倾向性评分建立一个的配对队列两组各 10697 名患者。

分析结果显示,在总体患者中,曾经使用二甲双胍者和从未使用二甲双胍者 COPD 的发生率分别为 3393.19 / 10 万人-年和 5994.64/ 10 万人-年,总体危险比 HR 为 0.560(95% CI:0.537-0.584)。

按照二甲双胍累积使用时间分层,<25.27 个月、25.27-55.97 个月和>55.97 个月的 HR 分别为 1.021(0.975-1.070)、0.575(0.548-0.603)和 0.265(0.252-0.280)。

对匹配队列的分析结果显示,总体 HR 为 0.643(0.605-0.682),按照二甲双胍使用时间分层对应的 HR 分别为 1.212(1.122-1.309)、0.631(0.578-0.689) 和 0.305(0.273-0.340)。

结论:二甲双胍或可有助于减少 2 型糖尿病患者 COPD 发病风险,且具有时间依赖效应。

3. 二甲双胍改善 1 型强直性肌营养不良活动能力

这项随机双盲安慰剂对照临床试验旨在探讨二甲双胍对 1 型强直性肌营养不良患者的治疗作用。

研究共纳入了 40 名门诊成人患者,随机分为二甲双胍组和安慰剂组,主要终点为患者 6 分钟步行测试中的步行距离变化,以及肌肉强度、肌张力、步态和生活质量等。

基线时两组患者各项指标没有显著差异,1 年的干预结果显示,二甲双胍组患者的步行测试中距离显著多于安慰剂组(P < 0.05)。分析发现,步行能力的提高与总的肌肉动力及步态稳定性增加有关。

结论:二甲双胍能够改善 1 型强直性肌营养不良患者的活动及步态能力。

4. 二甲双胍有助于缓解抗精神病药物治疗引起的体重增加

抗精神病药物引起的体重增加是抗精神治疗最常见的副作用之一,目前尚无有效的干预措施。

这项研究综合了两项临床试验的数据,共纳入了 67 名使用抗精神病药物治疗的精神分裂症或双相情感障碍患者干预 12 周后,结果显示,与安慰剂组相比,二甲双胍均可显著降低患者体重、BMI、腰围、空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数。

二甲双胍组 BMI 降低 1.46±0.14 (P< 0.001),胰岛素抵抗指数下降 4.30±2.02(P< 0.001);安慰剂组 BMI 增加 1.27±0.77 (P< 0.001),胰岛素抵抗指数增加 0.45±0.86(P< 0.001)。

结论:二甲双胍对预防和缓解抗精神病药物治疗引起的体重增加和胰岛素抵抗有效。

5. 二甲双胍不影响糖尿病患者骨代谢

糖尿病是骨折的重要危险因素,而研究发现有些降糖药物也可能干扰骨代谢。

这项为期 18 月的多中心随机双盲安慰剂对照临床研究旨在探讨二甲双胍对 2 型糖尿病患者骨密度和骨小梁评分的长期影响。

研究共纳入 407 例 2 型糖尿病患者,随机分为二甲双胍组与安慰剂组,基线时两组间骨密度和骨小梁评分无明显差异。

在 18 个月的干预后,经性别、年龄、维生素 D、吸烟、BMI、糖尿病病程、HbA1c、胰岛素剂量等因素调整后,结果显示,两组间骨小梁评分无显著统计学差异,两组脊柱和全髋关节骨密度变化亦不显著。

另外一项随机安慰剂对照试验中,390 名接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者加用二甲双胍或安慰剂治疗,持续 52 个月。

事后分析结果显示,与安慰剂组相比,二甲双胍组患者的 25-羟维生素 D 水平在 16 个月内均无显著影响(系数:1.002 /月,95% CI: 0.998-1.006, P = 0.30)。

结论:二甲双胍对 2 型糖尿病患者脊柱、髋关节的骨密度、骨小梁评分以及 25-羟维生素 D 水平等骨代谢指标并无明显影响。


6. 二甲双胍不引起糖尿病患者维生素 B12 缺乏/神经病变

有研究认为二甲双胍可能会干扰糖尿病患者维生素 B12 的吸收并可导致神经病变的发生。

这项临床研究旨在评估二甲双胍的使用是否与糖尿病患者维生素 B12 缺乏、神经病变等相关。研究共纳入 362 名 2 型糖尿病患者,检测患者维生素 B12 水平及神经病变评估。

结果显示,二甲双胍使用组与非使用组比较,维生素 B12 水平、周围神经病变及痛性神经病变等均无明显差异。并且,与非使用者相比,二甲双胍使用者的维生素 B12 缺乏症患病率反而更低 (P<0.01)。

此外,维生素 B12 缺乏症患者的感觉及痛性神经病变患病率和严重程度与非维生素 B12 缺乏症患者相似。

结论:2 型糖尿病患者使用二甲双胍治疗的维生素 B12 缺乏症患病率更低。糖尿病神经病变的患病率和严重程度与维生素 B12 水平关系不显著。

7. 二甲双胍乳酸酸中毒风险与肾功能 eGFR 水平相关

这项基于人群的大型队列研究旨在评估二甲双胍的副作用乳酸酸中毒风险与估计肾小球滤过率 (eGFR) 之间的关系。

研究共纳入 75413 名糖尿病患者从 2004.1-2017.1 期间对患者 eGFR 分期进行时间依赖性评估。患者平均年龄为 60.4±15.5 岁,平均随访 5.7 年,期间有 2335 例乳酸酸中毒患者住院治疗。

分析结果显示,时间依赖性的二甲双胍使用在总体上与乳酸酸中毒无显著相关性(调整危险比 HR:0.98;95% CI: 0.89-1.08)以及 eGFR 在 45-59 mL/min/1.73 m2 者 (调整 HR: 1.16; 0.95 CI: 0.95-1.41)和 eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2 者 (调整 HR: 1.09;95%CI: 0.83-1.44)。

但 eGFR 小于 30 mL/min/1.73 m2 时,二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加显著有关 (调整 HR: 2.07;95%CI:1.33-3.22)。

结论:二甲双胍的使用仅在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73 m2 时才与乳酸酸中毒相关。

筛选范围为糖尿病/内分泌或相关并发症领域顶级期刊及 IF 3 分及以上期刊,只选择人群的临床研究,排除综述及基础研究。

编辑: 董玥廷

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