人们对抑郁症早已不再陌生，甚至「我抑郁了」成为了一个时髦词儿，但人们对抑郁症到底是怎么发生的却所知甚少。
其实，即便是专业人员，也很难三言两语把这个问题说清楚，因为确实有点复杂，并且还没有定论。
今天从已知的病因研究与大家解析一下抑郁症，期望能让大家对这个复杂的疾病有进一步的了解。
「抑郁症」来自先天遗传？
一般认为，遗传性疾病可以在家族中寻到「根」。确实，我们常常能看见抑郁症呈家族聚集性，那么抑郁症到底是不是一种遗传疾病呢？
针对同卵和异卵双胞胎的研究发现，抑郁症的遗传率约为 30%-40%，剩下 60%-70% 的影响取决于遗传之外的因素，如特定环境因素，生活方式等。换言之，遗传因素确实在抑郁症的发生发展中起了一定的作用，但是并非 100%，更非决定性因素。
21 世纪的今天，医学专家普遍认为，没有哪一个基因像「肿瘤基因」那样可以称为「抑郁基因」，足以导致抑郁症的发生。
抑郁症是多个危险基因的多重微作用，加上出生后的环境因素共同作用的结果。
目前通过全基因组方法以及候选基因方法已发现 200 多种与抑郁相关的基因，遗传学家们把这些「危险基因」称为抑郁症的易感基因。
例如：SLC6A4 基因目前被认为是导致各类精神疾病以及自杀行为的主要基因之一，五羟色胺转运体（由 SLC6A4 编码）能调节突触间隙内五羟色胺（一种调节情绪的神经递质）的浓度；
HOMER1 基因同样在抑郁发作中起了重要作用，HOMER1 所编码的蛋白是神经突触后膜上的主要蛋白，它与 SHANK3 在突触后膜上共同构成聚合体网，这种聚合体网使 HOMER1 能够参与突触后受体功能调节，包括五羟色胺受体、多巴胺 D1 受体，N-甲基-D-天冬氨酸受体以及其他受体等，而这些受体功能均与抑郁症的发生密切相关。
结论：太片面
因此，抑郁症是环境与基因相互作用所导致的疾病，不能简单地用遗传或后天环境应激来解释。
「抑郁症」来自神经递质紊乱？
提及抑郁症，我们不得不说到单胺类递质：去甲肾上腺素、五羟色胺和多巴胺。
所谓「单胺类」，学过有机化学的朋友一定知道，他们的化学结构中都有一个「NH3」，故而命名为「单胺」；所谓「递质」，是指在大脑庞大的神经系统工作时，在各个神经元之间传递信息的物质，递质当然有很多种，而这 3 个单胺类递质与抑郁症关系最大。
抑郁症患者通常可以理解为单胺类神经递质活动减少，耗竭或功能紊乱，造成正性情感太少或负性情感太多。正性情感减少会导致心境低落，幸福感、愉悦感、兴趣、快乐、能量和激情等的丧失；负性情感太多不仅会导致抑郁心境，还会产生内疚、恐惧、焦虑、敌意和孤独感。
多巴胺递质系统就如一台发动机，它的功能紊乱可能参与了正性情感的减少，而五羟色胺递质系统犹如一台「吸尘器」，它的功能紊乱可能会导致负性情绪过多产生。去甲肾上腺素递质系统则具有双重作用，它的功能紊乱可能对两个过程都有影响。
最新研究还发现，促进去甲肾上腺素释放的α2-去甲肾上腺素能受体在抑郁症患者中的敏感性也有所降低，这使得抑郁症患者容易出现警觉性降低、注意力不集中、精力减退以及兴趣缺乏等表现。
目前多数抗抑郁药物，就是通过调节这三种递质而发挥抗抑郁作用的。
结论：有关
去甲肾上腺素、五羟色胺和多巴胺，这三个单胺类递质与抑郁症关系最大。
这三种单胺类神经递质系统遍布于我们的整个大脑，并且相互联系，它们能调控情感、认知以及行为。
这三种「快乐递质」相互作用，能保持一个人正常的情绪状态。
「抑郁症」来自神经内分泌紊乱？
下丘脑-垂体-肾上腺轴是和情绪调节有关的重要神经内分泌系统，当人们面对压力时，大脑皮质会将信息传达至下丘脑，使其释放促肾上腺皮质激素释放素（CRH），刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），促使位于肾脏上面的肾上腺释放肾上腺皮质激素（糖皮质激素的一种）进入血液发挥作用。
有 50% 的抑郁症患者皮质醇抑制试验呈阴性，而抗抑郁治疗病情好转的病人这个现象则有所改变。研究发现，皮质醇长期而缓慢地增加，尤其是在生理情况下浓度相对较低的夜晚也持续增高，容易导致抑郁。
抑郁症患者的脑部核磁共振检查看到与记忆相关的海马区较正常人小，尸检也发现抑郁症患者前额叶皮质细胞减少，前额叶背外侧以及眶额叶皮质萎缩，这些特定脑区的萎缩与糖皮质激素抑制神经发生的机理有关。
结论：有关
有 50% 的抑郁症患者皮质醇抑制试验呈阴性，而抗抑郁治疗病情好转的病人这个现象则有所改变。
「抑郁症」来自环境或心理刺激？
目前有研究发现，儿童期遭受虐待，心理创伤等社会环境和心理因素，可以增加抑郁症的患病风险，这些因素又是如何制造抑郁的呢？
基础研究发现，这些危险因素就是通过改变基因的表达，或影响神经递质，或影响神经内分泌，也就是主要通过上述三方面的途径，或者还有我们人类暂时还没有发现的其他途径，来改变我们大脑的结构和功能，从而造成了抑郁症。这与一般的遇事郁闷、心态不好、或者轻度的抑郁症状不同，而是持续的生理功能的改变。
结论：太片面
环境和心理刺激导致的抑郁症，主要还是因为这些危险因素改变了基因的表达，或影响了神经递质、神经内分泌而造成。
总结：多因素疾病
抑郁症是一种多因素疾病。社会应激、家庭遗传以及两者的相互作用均可能导致抑郁症的发生。
大量证据已经证实抑郁症和心脏病、肺炎等躯体疾病一样，是一种由病理机制造成了大脑病理性改变的疾病，而并不仅仅是我们平时认为的心情不好。这就像长得不高和侏儒症的区别，前者是生理范围内的，而后者则是一种疾病。
因此，我们要客观地看待抑郁症，它并没有想象中的那么可怕，也并不是情绪不好那么简单。
参考文献
R.H. Belmaker, Galila Agam. Mechanisms of Disease Major Depressive Disorder. N Engl J Med 2008;358:55-68.
ANCA LIVIA CHIRIŢ, VICTOR GHEORMAN, DAN BONDARI, et al.Current understanding of the neurobiology of major depressive disorder. Rom J Morphol Embryol 2015, 56(2 Suppl):651–658.
Gregor Hasler. Pathophysiology of depression: do we have any solid evidence of interest to clinicians. World Psychiatry 2010;9:155-161.
Stahl 精神药理学精要（第三版）-神经科学基础与临床应用.2011.10.
Shitao Rao, Cherry She, Ting Leung, et al. Resequencing three candidate genes discovers seven potentially deleterious variants susceptibility to major depressive disorder and suicide attempts in Chinese. Gene;2017,603:34–41.
本文转自公众号「上海精神卫生飘扬的绿丝带」
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