抑郁症因其显著的发病率、死亡率和经济负担已经成为全球疾病负担的第三大疾病，同时影响着低收入和高收入国家，年患病率分别是 5.9% 和 5.5%。高达 20% 的抑郁症患者对至少 2 种药物不敏感，这些成为了精神科医生工作负担的重要部分。
目前已有研究探索年轻人群的难治性抑郁症（TRD）的各种治疗方法，然而关于老年难治性抑郁症（Late-Life Treatment-Resistant Depression）管理方案的研究相对缺乏。为此，《Psychiatric Times》面向读者进行了调查，试图探索精神卫生从业人员对于 60 岁及以上年龄难治性抑郁症的各种常用方法的态度，报告于 2016 年 5 月 17 日发布。
这项线上调查有 468 位回应者：其中 51.6% 是精神科医生，7.7% 是心理医生，14% 是其他精神卫生从业者。这些学者多数来自美国，占 79.3%，其余 20.7% 的受访者来自包括澳大利亚、英国、加拿大和印度等 41 个国家。36.4% 的受访者有着超过 25 年的从业经验，余下有约三分之一的受访者处于工作的前十年，约三分之一的受访者处于他们工作的第二个十年阶段。
下表介绍了受访者报告的 TRD 的发生率。图 1 和图 2 分别表示受访者临床实践中接待的 TRD 患者的百分比和其中 60 岁及以上年龄 TRD 患者的百分比。
现状：急需老年难治性抑郁症的大型研究
问题之一：请你评估如果可以查阅到这样一项研究的结果——比较老年 TRD 患者增加及转换治疗策略的风险和获益——对你有多大帮助？
多数受访者（71.7%）相信这样的研究会是有帮助的，61% 的受访者认为是非常有帮助的。76.6% 的受访者相信他们会因此类研究结果在临床实践中获益。
问题之二：你更希望在关于老年 TRD 的随机研究中看到哪种治疗方案？
这些方案按照受欢迎的程度依次是「联用阿立哌唑」（53.5%），「联用安非拉酮」（49.2%），「联用锂盐」（45.2%），「换用安非拉酮」（28.4%）和「换用去甲替林」（28.4%）。
超过三分之一的受访者建议研究替代治疗方案。最常见的建议是心理治疗；加用抗精神病药；经颅磁刺激（TMS）和深部脑刺激（DBS）；ECT；联用第二种抗抑郁药，包括典型抗抑郁药 (SSRI, SNRI, TCA, MAOI) 和非典型抗抑郁药（米氮平）还有新型抗抑郁药（沃替西汀）；还有哌甲酯和其他兴奋剂，氯胺酮和拉莫三嗪。
还有几位受访者建议补充甲状腺激素，补充叶酸或是补充 Omega-3。除此之外还有美金刚，普拉克索，吲哚洛尔，萘法唑酮，丁螺环酮，谷氨酸等药物均被一些受访者提及。也有的受访者提出可以采取针对生活方式的措施，诸如锻炼、各种互补且可替代的实践治疗（包括针疗）进行研究。
共识：难治性抑郁症已经成为老年人群中的重要问题
在导致老年人残疾和早逝的疾病中，抑郁症约占 7%。老年抑郁症（LLD）亦是导致各种原因痴呆的重要危险因素，且与医疗保健服务高利用、照料者负担、自杀率息息相关。在老年人群中，抑郁症更像是沿着一个慢性的或复发性的道路进展，有文献报道 55%～81% 的老年抑郁症患者对一种 SSRI 或 SNRI 治疗应答无效。探索难治性抑郁症的治疗明显是一个有意义的问题。
然而这次调查的结果相对保守：几乎半数回答者表示实际工作中 TRD 的工作负担问题占所有患者的 10%～25%，其中老年 TRD 占总 TRD 工作负担 10%～55%。71.7% 的受访者表示，基于越来越多的报道关注老年患者应用精神药物治疗会增加心脏停搏、跌倒、骨折的风险，老年难治性抑郁症成为更需要优先研究的领域。
治疗方案的选择：传统与最新进展
优化剂量
换用其他种类药物
增加非常规的治疗方法
非药物治疗：心理治疗、物理治疗等
众多受访者建议的治疗方法中，最受欢迎的包括阿立哌唑、哌甲酯、氯胺酮、TMS 和药物遗传学。一个在普通人群 TRD 中进行的 48 项试验的 meta 分析发现，联用喹硫平、阿立哌唑、甲状腺激素和锂盐对比安慰剂有显著地疗效，尽管存在抗精神病药和锂盐的耐受问题和甲状腺激素补充的安全问题。
阿立哌唑：在老年 TRD 的研究中，一项持续 12 周的关于阿立哌唑联合文拉法辛治疗的双盲随机对照试验（RCT），干预组近半数被试得到了缓解，需治数（NNT）为 6.6。
在这个研究中，阿立哌唑的应用与轻度短暂的帕金森症状（如典型的震颤）有关，但没有心血管不良事件，QTc 间期延长，或是自杀观念的增加。但是基础焦虑严重和认知功能不全的患者缓解率较低。
哌甲酯：不久前的一项在老年抑郁症患者应用西酞普兰和哌甲酯联合治疗的双盲 RCT 中，联合治疗显示出比其任一单药治疗更高的缓解率：缓解的时间比单药治疗更快，包括情绪和整体的改善。
这个试验中 40% 的患者是 TRD，不过在这项研究中没有分别分析 TRD 和非 TRD 的情况。有案例报告也支持哌甲酯用于家属谢绝 ECT 的老年紧张性抑郁症和双相抑郁，由于缺乏长期随访，我们并不知道作为抗抑郁剂哌甲酯的疗效能否持续。
氯胺酮：氯胺酮的快速抗抑郁效果已经受到广泛的流传。因抗抑郁药延迟的应答时间，常导致依从性差，相对于安慰剂和咪达唑仑，注射氯胺酮可在几小时内显著地改善症状，并且药效持续数日至数周。重复注射的试验表示，药效可持续至末次注射的 14 到 19 日。
氯胺酮注射治疗的主要缺点是，较为严重的解离障碍，包括多为短暂的感知障碍，还在一些患者中出现了医源性的血流动力学不稳定。不久前的研究发现，氯胺酮鼻内给药可以在 1 小时内起效，且副作用更小。这些都是很有前景的研究，然而还没有针对老年 TRD 患者的研究。
TMS：TMS 在抑郁症管理中是较新的方法。它相对安慰剂有着非常显著的作用，相比抗抑郁药也有明显更优的疗效。TMS 对 TRD 也是有效的：它的作用和增加非典型抗精神病药相似但鲜有副作用，并且在改善认知方面也有肯定的疗效。在联合治疗中，TMS 可以显著地增加抗抑郁药的疗效。
对于 TRD 而言，TMS 相比长期药物治疗更佳经济划算。TMS 也显示出了持续的效果：最长的研究表明在随访病人中 58% 的病人可以获得持续三个月的缓解期。有一些调研表明在老年患者中 TMS 的作用相对年轻患者稍弱，可能与年龄相关的脑结构改变对刺激的反应不够灵敏有关。
结论：广阔的发展前景
TRD 是社会和医疗服务的严重负担。在普通成年人的群体中，有许多有前景的治疗方案，同样急需一类大型随机试验来比较老年患者增加或转换治疗策略的风险和益处，需要一些研究来分别比较辅助抗精神病药和 ECT，探索创新疗法包括 TMS、DBS，药物遗传学，抗炎药物辅助治疗和氯胺酮的深入研究，还有互相辅助和替代的各种药物。
