难治性精神分裂症是如何定义的？
对于精神分裂症的定义，接受程度最高的便是 1996 年 Kane 和 Conley 提出的，他们在借鉴了以往的概念的基础上，再结合自己的临床经验，提出了下列难治性精神分裂症的定义：
过去 5 年对 3 种（至少有 2 种化学结构是不同的）剂量和疗程适当的抗精神病药物治疗应答不佳。
患者不能耐受抗精神病药物的不良反应，即使维持治疗充分，抗精神病药物至少相当于氯丙嗪 400-600 mg/d 治疗 4-6 周，症状没有明显改善，没有良好的社会和职业功能，简明精神病评定量表（BPRS）评分 ≥ 45 分，临床总体印象（CGI）评分 ≥ 4 分。
患者存在顽固的阳性精神病性症状。
之后，Conley 和 Kelly 在此基础上进行了修订，将 3 种变为了过去 5 年经过至少 2 种抗精神药物足量（400-600 mg 氯丙嗪等效剂量）治疗 4-6 周后，未获得临床改善的患者。
第一步：回顾诊断
在确认患者为难治性精神分裂症时，精神科医生容易犯下的错误便是没有识别出其他共患疾病，如人格障碍、物质滥用以及其他躯体疾病。
若考虑患者为难治性精神分裂症时，需要重新回顾患者的诊断，患者精神分裂症的诊断是否正确，患者是否还伴有其他精神疾病，患者是否还有躯体疾病等等。正确的诊断，才是有效治疗的开始。
第二步：评估用药史
在重新制定患者的治疗方案时，需要充分了解患者的用药情况，如患者的依从性如何？
患者的用药是否足量足疗程？患者的应答情况如何？
患者既往的用药史如何？患者在疾病的早期有无进行治疗？患者在治疗过程有哪些不良反应，是否为患者不依从的原因？
患者的社会支持如何？患者有无进行心理治疗，如果是，是哪一种心理治疗，效果又如何？
患者家族史有无精神分裂症患者，如果有，该患者的治疗情况如何，对哪些抗精神病药物应答较好？
第三步：检测血药浓度
第三步为第二步的补充，有利于发现患者是否达到了理想的血药浓度，也能判断患者是否还存在代谢方面的问题。
通过以上三步，再结合定义，确定患者为难治性精神分裂症。
第四步：制定用药方案
单一治疗
毫无疑问，大家都会选择氯氮平，氯氮平作为抗精神病药物中的中流砥柱，对于精神分裂症的治疗效果优于同类药物，能够有效的改善难治性精神分裂症患者的阳性和阴性症状，具体包括兴奋、冲动攻击行为、自杀以及社会性退缩等。
一旦确定患者为难治性精神分裂症，氯氮平就应该尽快使用，但遗憾的是，国内大部分精神专科医院存在氯氮平滥用问题，这个实在是让人堪忧啊，各位啊，杀手锏还是别心急就抽出来了嘛，一定得规范治疗啊。
那有人问了，要是一个难治性精神分裂症患者用了 6-8 周的氯氮平，效果还是不好，那该怎么办？我只能告诉你再接着用，一些专家认为，对于氯氮平治疗难治性精神分裂症不必拘于现有观察时间，有时氯氮平的持续改善效果可能 6 个月甚至更久才显现。所以，要是用氯氮平处理难治性精神分裂症的患者时，短期没有起效，别轻易放弃，至少坚持 6 个月。
联合药物
联用其他抗精神病药：对于抗精神病药之间的联合用药，一般主张不同化学结构的抗精神病联用，如氯氮平与阿立哌唑，这种联用方案对患者的血脂、血糖和 BMI 影响较小，也更更好的改善患者的阳性症状以及一些病理性症状，有利于改善患者的病情与生活治疗，其他联用方案还包括氯氮平+齐拉西酮、氯氮平+利培酮、氯氮平+舒必利等等。
但需要注意的是，联用抗精神病药物会加重药物的不良反应，会使患者发生恶性综合征、迟发性运动障碍等不良反应的风险增加，联用之后，需要密切观察患者的不良反应。
联合心境稳定剂
现在已有一些研究评估过心境稳定剂锂盐对抗精神病药的增效作用，其中的许多研究提示，与单一应用抗精神病药物相比，联合锂盐对患者的病情改善程度并无显著，甚至会降低患者的依从性。若患者存在情感障碍症状，联合锂盐可能优于单一应用抗精神病药物。
联合抗抑郁药物：在第二版《精神分裂症防治指南》中，罗列出来了氯氮平联合增效剂治疗难治性精神分裂症的联用策略以及证据分级，这其中就包括了一组联用抗抑郁药物的：氯氮平+西酞普兰，其证据分级为 B。
但鉴于现在许多人对抗抑郁药物作为氯氮平的增效剂仍持否定态度，只建议对那些伴有抑郁、心境恶劣、消极行为或持续的阴性症状的患者尝试。
第五步：药物不行就上 MECT
一些高质量的研究提示，电抽搐治疗对于难治性精神分裂症患者，在联合/不联用抗精神病药时，患者能出现显著改善。既往研究也推荐 ECT 用于难治性精神分裂症，最好患者为急性和亚急性状态，尤其是紧张性症状的快速治疗，以及伴有兴奋攻击行为和情感障碍症状的患者。
关于 ECT 或 MECT 治疗精神分裂症的研究现在已有较多的证据了，但大多都提示，对于维持治疗的效果，与药物治疗相比，并未显示出明显的优势，则若上述所说，推荐用于急性和亚急性状态。对于抗精神病联用 ECT 治疗难治性精神分裂症，现在大多数都倾向于将其作为二线治疗措施。
虽然上文说了许多难治性精神分裂症的治疗，但总体来说，其治疗依然非常局限，精神药理学仍有诸多瓶颈等待突破，不过，对于现在来说，作为我们精神科医师，尽量用好现有资源，将患者的利益最大化。
文末，鉴于我国目前心理治疗技术普遍缺乏，患者接受程度、自知力等等问题，在文中就不过多阐述了，目前应用心理治疗很重要的一个目的就是尽量使患者的自知力恢复。
