5-羟色胺（5-HT）综合征（serotonin syndrome）又称血清素综合征，是一种少见但能危及生命的不良药物反应，是由药物使用或药物相互作用所致的神经系统5-HT功能亢进。5-HT综合征主要表现包括精神状态、神经肌肉和自主功能的改变。
5-HT综合征的早期报道认为是异丙烟肼和杜冷丁相互作用而导致血清素过量，只描述为5-HT能药物的不良反应而未定义为一种特殊的综合征。然而5-HT综合征具有潜在的致命性。随着阿片类药物已广泛用于围术期及缓解患者术后痛、癌痛和慢性疼痛，阿片类药物引起的血清素能性的不良反应也渐渐得到关注。本文就5-HT综合征的相关研究进展做一综述。
5-HT综合征
1. 病因
任何可以导致中枢5-HT能神经传递增加的药物或者联合用药均有引起5-HT综合征的风险。常见导致5-HT综合征的药物如下（表1）。
2. 病理生理
5-HT综合征的病理生理很复杂。在中枢血清素是一种集中在中枢神经系统脑干网状结构中缝核的神经递质，主要调节睡眠一觉醒周期、情绪、食欲、情感、体温以及性行为。
在外周，血清素系统协助血管紧张度和胃肠活动的调节。血清素不能通过血脑屏障，但是它的前体色氨酸可以通过血脑屏障，L-色氨酸羟化和脱羧作用产生血清素，血清素通过G蛋白离子通道血清素受体（目前知道7个受体亚型5-HT1-5-HT7）介导兴奋性神经传递，血清素释放后突触小泡再摄取，通过单胺氧化酶的作用代谢为五羟色胺吲哚乙酸。
若突触间血清素增加或直接刺激受体（5一HT综合征的代表受体为5-HTIA和5-HT2A受体），突触后大量的血清素受体被激活，引起突触后神经递质兴奋性增加，导致突触间血清素合成和释放增加，同时再摄取和代谢减少，从而突触间血清素量增加。
除了突触后大量5-HTIA和5-HT2A受体释放引起5-HT综合征，还包括：（1）细胞色素亚型CYP2D6和CYP3A4突变，它们是血清素代谢的关键调节剂；（2）由于基因剪接变异，等位多态现象以及感受器变异引起血清素受体超敏反应；（3） CYP2D6和CYP3A4被抑制，减少血清素代谢；（4）抑制去甲肾上腺素（NE）再摄取，阻断N-甲基-D天冬氨酸（NMDA），抑制γ-酪氨酸以及拮抗5-HT3在突发5-HT综合征中也扮演重要角色。
3. 主要临床表现
轻微的5-HT综合征若没有及时注意就可能会引起致命的伤害。5-HT综合征有三大临床标准：精神状态的改变（包括：焦虑、谵妄、困倦、坐立不安等），自主功能的改变（包括：出汗、高热、高血压、心动过速、呕吐、腹泻等）及神经肌肉的改变（包括：反射亢进、眼球阵挛、肌僵直、颤抖和巴彬斯基征等）。
4. 诊断标准
Sternbach首先复习以往的38例病例报道，提出5-HT综合征的诊断标准：在以下前提下（1）新加的或加量的血清素能性药物；（2）不是最近新加的或加量的精神抑制剂；（3）排除其他病因学，如物质滥用或戒断，有以下10项改变中的三项即可构成诊断：精神状态改变（意识错乱、轻躁狂）、激动、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、颤抖、腹泻、共济失调、发热。
Dunkley等提出的血清素中毒诊断标准：有血清素能药物使用史以及在下列五项当中至少出现一项，阵挛（自发的、可诱导的、可见的）、激动、自主神经功能障碍（高热、心动过速等）、颤抖以及反射亢进。Hunter诊断标准的特异性和灵敏度相对高一点。
血清素能性的阿片类药物
近10年，阿片类药物被认为是血清素能性因子，与5-HT综合征有关。所有阿片类药物都不是血清素再摄取抑制剂，但这些药物可能通过下列机制作用在血清素释放器上：（1）轻微的抑制血清素再摄取；（2）增加突触间血清素释放，阿片类药物不直接刺激血清素能性神经元增加血清素释放，但通过抑制γ-氨基丁胺（GABA）介导，抑制神经元活性，从而增加血清素释放。
所以，阿片类药物的短期效应是在前脑广泛区域增加血清素释放。认为合成的哌啶阿片类药物是亲血清素能性的，包括芬太尼、美沙酮、右美沙芬、曲马多和哌替啶。吗啡类似物即羟考酮不作为血清素再摄取抑制剂，不抑制血清素再摄取，但是可能通过神经递质释放或一些未知的机制增加突触间血清素水平。
1. 芬太尼
芬太尼是合成的苯基哌啶阿片类药物，与μ受体结合提供镇痛作用。同时又是5-HTIA受体激动药，能增加血清素释放，又能通过轻微的抑制血清素再摄取增加突触间血清素水平。
目前还没有报道关于芬太尼单独用药导致5-HT综合征，而是和另一些血清素能性因子相加作用或者与SSRIs联合使用。Tao等已证明，在应用西酞普兰同时，芬太尼全身用药引起的剂量依赖性，会增加中缝背核5-HT的含量；在没有西酞普兰存在时，5-HT的应答会减少50%。
2. 美沙酮
美沙酮是R/S美沙酮对映异构体的外消旋混合物。R-美沙酮为强效μ和δ受体激动剂，S-美沙酮为无活性的μ受体激动剂，也是非竞争性NMDA受体拮抗剂。美沙酮对NMDA受体的作用是防止5-HT及NE再摄取。它通过肝脏的酶来代谢，同时又是CYP2D6酶抑制剂，与曲马多伴随使用时，间接地抑制曲马多活性代谢产物Ml使曲马多效果下降，产生蓄积。
Rastogi等的病例报道，患者在服用抗抑郁药同时在服用美沙酮，而引起严重的5-HT综合征，美沙酮引起更剧烈的5-HT综合征是因为美沙酮比其他阿片类药物更能抑制血清素再摄取。
3. 右美沙芬
右美沙芬是吗啡类羟甲左吗喃的右旋体，通过外周途径作用于σ1受体而发挥镇咳作用但机制不明。它的活性代谢物右啡烷拮抗NMDA受体，会导致烦躁不安和焦虑。右美沙芬又能与5-HT2A受体结合可能引起5+HT综合征。
由于是肝脏酶CYP2D6代谢它，CYP2D6酶受多种因素影响，CYP2D6酶抑制物也能增加血清素水平。有研究调查发现，在日本33%患者使用常规剂量就会引起5-HT综合征，44. 3%的人滥用药物以及14.1%的人使用右美沙芬自杀未遂引起5-HT综合征。
4. 曲马多
曲马多是一种新型强效非吗啡类激动型阿片类受体镇痛药，它是RR和SS对映异构体的外消旋混合物。通过肝脏酶CYP2D6代谢出更多的药理活性代谢物O-脱甲基曲马多（Ml）和N-脱甲基曲马多（M2），其中Ml是主要代谢产物，若使用CYP2D6抑制剂会使曲马多的代谢受阻引起蓄积。
RR对映异构体是弱μ受体激动剂，能促进血清素释放，抑制血清素再摄取。同时SS对映异构体抑制5-HT和NE再摄取，大剂量也会促进血清素释放。所以单独大剂量曲马多使用导致5-HT释放，阻断5-HT再摄取会引起5-HT综合征，而治疗剂量与血清素能性药物一同使用更容易引起。
5. 哌替啶
哌替啶是合成的阿片类受体激动剂，通过激动中枢神经系统μ及κ受体产生强效镇痛镇静作用。哌替啶抑制中枢神经系统突触前血清素再摄取，增加突触前血清素浓度或与其他血清素能性药物相互作用，导致血清素超刺激，同时又抑制NE再摄取而引起5-HT综合征。哌替啶与其他精神病类药物伴随使用也会增加中枢神经系统5-HT和NE浓度。
6. 羟考酮
羟考酮是吗啡类似物，与大部分阿片类药物不同的是，它不抑制血清素再摄取，又与κ阿片受体有显著的亲和力，大部分是通过CYP3A4N的去甲基生成去甲羟考酮，大约10%通过CYP2D60的去甲基生成强大的活性代谢产物羟吗啡酮。
这些特性都有可能促进羟考酮的血清素能性活动或非血清素能性活动而酷似5-HT综合征。目前还有一些未知的机制能促进血清素释放。羟考酮虽不是合成的苯基哌啶阿片类药物，但它与西酞普兰（ SSRls）联合应用导致的5-HT综合征已有报道。
处理和预防
1. 处理
一旦诊断为5-HT综合征，必须立即采取措施．否则会导致严重的后果。
（1）停药：
多数病例在停用血清素能性药物后24 h内，症状得到缓解，血清素综合征的预后良好；
（2）对症支持治疗：
对高热的患者实施物理降温、静脉输液补充水分，若体温>41℃应采用非去极化肌松药迅速诱导肌肉麻痹后插管机械通气，禁用琥珀酰胆碱，以免出现高钾血症和心律失常等并发症，同时也不能使用退热剂，因为高热是肌肉过度活动引起而非中枢性的。
对激惹、焦虑、过度兴奋症状的患者可以给予短效苯二氮革类镇静，避免使身体约束，其可加重高热和横纹肌溶解，而苯二氮革类药物又能降低5-HT综合征引起的高热。必要时用人工通气治疗呼吸衰竭。高血压的患者可用硝苯吡啶治疗。
（3）药物治疗：
动物实验已经提供数据，非特异性5-HT2拮抗剂和大部分选择性5-HT2A受体拮抗剂通过阻断5-HT受体来减少突触间血清素水平，逆转血清素中毒的致死效应。
所以缓解严重的症状需要特异性的血清素受体拮抗剂，例如：口服赛庚啶（5-HT2A受体拮抗剂）2 mg，24 h内增加最大剂量为12-32 mg，尽管效果未被肯定；口服或静注50-100 mg氯丙嗪（5-HTIA和5-HT2A受体拮抗剂），而氯丙嗪能引起严重的直立性低血压，现不推荐使用，但非常严重的患者还是可以考虑使用。
β阻滞剂能阻断5HTIA受体缓解5-HT综合征的自主症状，而由于普萘洛尔是一种作用时间很长的5-HTIA拮抗剂，在自主神经失调的患者中可能导致低血压和休克，一般不推荐使用。
右美托咪定是α2受体激动药，激活突触前az受体，抑制NE和5-HT释放，减弱炎症，镇静催眠，改善自然睡眠，然而用于治疗5-HT综合征的机制尚不太清楚，但有报道关于其能缓解应用苯二氮革类药物导致的中枢神经系统过度刺激症状。
2. 预防
5-HT综合征是自限性的，一般治疗情况下不会残留后遗症。目前对5-HT综合征的诊断没有实验性试验来证明，诊断5-HT综合征的唯一依据就是患者的表现和用药史。所以，医师要对5-HT综合征的系列危险症状加强监护。
超过两种血清素能性药物使用，血清素中毒的风险也会上升。医师对更改和增加新药物应该提前与其他处方医师多交流、多探讨，鉴别高危患者。
老年患者往往存在多发的并存疾病，而复方用药与血清素能药物一起使用，认为是5一HT综合征发作的高危因素。应该选择毒性低的抗惊厥药物，如醋氨酚等。而避免多药混用是防止5-HT综合征的关键。
小结
随着越来越多的血清素能性药物的使用，人们需要更多地了解5-HT综合征。然而，目前对5-HT综合征的认识还不足，未见5-HT综合征临床研究的报道，因此5-HT综合征的诊断率低，易误诊，诊断不准确。
围术期不可避免使用大剂量阿片类药物，因此麻醉科医师要提高对围术期5-HT综合征的认识。医师在处理癌痛、慢性痛时，在阿片类药物与其他血清素能性药物联合使用后，应提高意识。对5-HT综合征的临床研究，应提高诊断的准确性、及时性，早期识别危险信号，及时减少患者痛苦。
本文摘自《临床麻醉学杂志》2015年2月第31卷第2期
作者：蔡燕妮、迟猛、王国年
